抗凝药物在复发性流产中应用

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1、抗凝药物在复发性流产中应用复发性流产关于复发性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）的定义，美国生殖医学学会的标准是2次或2次以上妊娠失败英国皇家妇产科医师协会（RoyalCollegeofObstetriciansaGynaecologists,RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失；我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。－－－复发性流产诊治的专家共识中华妇产科杂志2016年1月第51卷第1

2、期第3-9页RSA的病因主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态（pre-thromboticstate，PTS）、孕妇的全身性疾病及环境因素等。血栓前状态PTS定义为多种因素导致的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或者障碍的病理过程，这些血液学的改变容易引起血栓形成。因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很

3、高。PTS分类PTS包括遗传性和获得性两种类型。遗传性主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。获得性PTS主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FVLeiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。抗磷脂综合征(APS)APS是一种炎症性自身免疫病，血清中存在抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，APL）。APS包括原发性抗磷脂综合征（PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）两种。目前PAPS的具体原因尚不明确

4、，SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫病。APS的诊断必须至少有1项临床标准包括：血管栓塞：任何器官或组织发生1次及以上动脉、静脉或小血管血栓；病理妊娠：3次或以上妊娠10周之前的流产；1次或以上妊娠10周之后的流产；1次或以上妊娠34周前的胎盘功能不全所致的不良妊娠结局，并应排除母亲激素及解剖结构异常和夫妻双方染色体异常；以及至少1项实验室指标包括：至少连续2次及至少间隔12周检测发现狼疮抗凝物（LA）阳性，或者抗心磷脂抗体（ACA）或抗β2糖蛋白1抗体（抗β2GP1抗体）滴度>第99百分位数。另外，目前有专家提出非典型产科APS的概念：（1）实验室指标APL

5、阳性，但临床表现不典型（如2次妊娠10周之前的原因不明自然流产；3次或以上非连续原因不明的自然流产）。（2）有典型APS临床表现，但APL间歇性阳性者。（3）实验室指标APL不能达到中高滴度阳性（>第99百分位数），仅有低滴度阳性（第95～99百分位数）。抗凝药物在RSA治疗中的应用根据不同RSA的病因有针对性的治疗方法，目前较为公认血栓前状态和自身免疫异常所致的RSA使用抗凝治疗能明显改善妊娠结局。目前研究认为，PTS相关RSA实施抗凝治疗确凿有效，较为公认的抗凝治疗方案是单独使用LMWH或者LMWH联合阿司匹林用药。部分学者却认为单独使用LMWH可以改善获得性PTS所致的RS

6、A，不建议LMWH与阿司匹林联合应用，认为阿司匹林并不能降低胎儿丢失的风险。而遗传性PTS抗凝治疗也有效，但循证依据并不太充分。最近两项Meta分析认为，针对遗传性PTS患者单独使用阿司匹林与阿司匹林联合LMWH的妊娠结局无差异，不支持增加使用LMWH，LMWH并不能改善遗传性PTS患者的妊娠结局。因此，需要根据PTS的具体原因合理选择抗凝药物。抗血小板药物阿司匹林0.05-0.1g/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。孕期阿司匹林的安全性Jhon等综合了有关报

7、道，列出孕期长期使用阿司匹林可能出现的不良反应。包括（一）母体方面：使妊娠时间延长，增加产前、产后出血。（二）胎儿方面：1胎儿畸形。动脉导管关闭。3.羊水过少。（三）新生儿方面：包括心室内出血、持续性肺动脉高压，新生儿出血性疾病包括新生儿紫斑、结膜下出血等。但这些报道多为回顾性调查或个例报道，有的长期量300mg/天。目前，孕期使用阿司匹林对胎儿是否安全性尚不明确，可考虑孕前使用小剂量阿司匹林，推荐剂量为50～75mg/d。每日最大剂量小于150mg/d。另外，针对获得性高同型半