低氧诱导因子1α在大鼠胶原诱导性关节炎中的表达及与血管生成的关系

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1、低氧诱导因子1α在大鼠胶原诱导性关节炎中的表达及与血管生成的关系：王雯陈森洲徐雅娟刘菁陈建宏钟毓娟【摘要】目的制备牛Ⅱ型胶原诱导性大鼠关节炎(CIA)模型，探讨低氧诱导因子1α(HIF1α)、血管内皮生长因子(VEGF)在类风湿关节炎(RA)组织中的动态表达及其相关性作用。方法50只SD大鼠，随机分为对照组与模型组。建立CIA模型，动态观察各项关节炎活动指标，于造模21、28、35、42d取踝关节行HE染色及HIF1α、VEGF免疫组化染色，分析两者在CIA中的相关性及与关节炎活动指标、滑膜病理学评分之间的关

2、系。结果CIA大鼠关节滑膜层和滑膜下层均表达HIF1α、VEGF，第21天阳性表达量最高，随病程进展，表达逐渐下降，与滑膜病理学评分、滑膜增生评分及血管生成评分呈显著正相关，与炎症浸润评分无明显相关。结论Ⅱ型胶原可成功诱导大鼠关节炎模型。HIF1α、VEGF在RA组织中的表达,与炎症严重程度呈明显正相关。HIF1α可能通过调控一系列下游靶基因，如VEGF等，促进滑膜增生及血管生成，影响RA的发生、发展。【关键词】Ⅱ型胶原诱导性关节炎;低氧诱导因子1α;血管内皮生长因子;滑膜　　【Abstract】Object

3、iveToestablishthebovinecollagenⅡ(CⅡ)inducedarthritis(CIA)ratmodelandinvestigatetheroleofhypoxiainduciblefactor1α(HIF1α)andvascularendothelialgroatoidarthritis(RA).Methods50SDratslydividedintonormalandmodelgroup.Thearthritisactivity,pathologicalchangesandexp

4、ressionofHIF1αandVEGFonsynoviumatdifferenttimemunohistochemistrystaining.ThecorrelationsofHIF1αandVEGFexpressioninCIA.Theresultsofimmunohistochemistrytestshoembranemationscore.ConclusionsTypeⅡcollagencaninducearthritisinratssuccessfully.HIF1αmayaffectthepath

5、ogenesisofRAbypromotingsynovialhyperplasiaandangiogenesisandregulatingtheloatoidarthritis;CollagenⅡinducedarthritis;Hypoxiainduciblefactor1α;Vascularendothelialgro　　类风湿关节炎(RA)是一种以慢性、对称性、多关节炎症为主要表现的自身免疫性疾病，其病因和发病机制迄今尚未明确。RA主要病理改变为滑膜炎，滑膜细胞的类肿瘤样增殖和大量炎症细胞的浸润，造成一

6、个低氧微环境。低氧诱导因子1α(HIF1α)是介导细胞对缺氧微环境适应反应的关键性调控因子。研究发现，有核细胞缺氧时，均可引发HIF1α的高表达〔1〕。新生血管形成是造成滑膜炎、血管翳、关节破坏发生发展的一个重要环节，血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的最强有力促血管生成因子，直接参与新生血管形成。在RA中VEGF能够促进滑膜血管翳的形成、加重滑膜炎症及骨与关节软骨的破坏。本实验以大鼠Ⅱ型胶原诱导性关节炎(collagenⅡinducedarthritis,CIA)为模型，研究HIF1α在CIA中的表达

7、及与新生血管生成之间的关系，初步探讨HIF1α在RA发病过程中的作用及与VEGF之间的关系，有助于了解HIF1α对于RA发生发展的调控作用。　　1材料与方法　　1.1实验动物和试剂雌雄各半健康SD大鼠50只(体重150～180g)，动物级别：清洁级(SPF)，由本院动物中心提供，动物许可证号：SCXK桂20070001，购入本实验室适应性饲养1a公司);HIF1α单克隆抗体(美国Chemicon公司);VEGF单克隆抗体(美国SantaCruz公司);二抗试剂盒(福州迈新公司)。　　1.2动物模型及关节标本制

8、作按照文献提供的方法稍加修改建立Ⅱ型胶原诱导型关节炎大鼠模型〔2〕，牛Ⅱ型胶原和IFA按1∶1充分乳化成终浓度为1g/L乳剂。分4～5点在大鼠尾根部、背部皮内注射0.5ml，对照组注射同量生理盐水，7d后同法半量加强免疫一次。四个造模组大鼠分别于初次免疫后第21天、第28天、第35天、第42天处死;对照组大鼠于注射生理盐水后第42天处死。处死后