trail及其受体与肝癌

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1、TRAIL及其受体与肝癌1TRAIL及其受体的生物学特性1．1TRAIL的结构和分布1995年A)、多聚胞苷酸(IC)、离子酶素等］；CD3McAb和细胞因子如IL及INF。此外还有炎症性的细胞毒素如葡萄球菌肠毒素，脂多糖等。1.2TRAIL受体目前已发现了两类TRAIL受体，一类为功能型受体，如TRAILR1和TRAILR2，因含有死亡结构域(deathdomain，DD)而分别被称为死亡受体4(deathreceptor4，DR4)和死亡受体5(deathreceptor5，DR5)。TRAIL

2、R1由468个氨基酸组成，其N端具有信号肽结构。胞外区含有两个半胱氨酸丰富的重复区，胞内区含有死亡结构域，这是一个由77个氨基酸组成的功能区，与TNFR1，DR3和FAS的死亡功能区具有较高的同源性［4］。TRAILR1中死亡功能区的氨基酸序列相对保守。它在正常组织如脾、外周血白细胞、小肠、甲状腺、活化的T细胞等以及肿瘤组织中均有表达。TRAILR1可以选择性地结合TRAIL，同时有实验表明，过度表达的TRAILR1能够不依赖相应配体而直接诱导细胞的凋亡。TRAILR2含有411个氨基酸，为I型跨膜

3、糖蛋白结构。与TRAILR1相似，其N端为信号肽，胞外区也存在两个富含半胱氨酸的重复区，胞内为死亡结构域，与TRAILR1有很高的同源性，它在MCF7细胞和Hela细胞中过度表达能诱导这些细胞凋亡。其诱导凋亡作用可以被caspase的抑制剂CrmA和2VADfmk抑制，提示它可能通过激活caspase家族引起凋亡［4～6］。DR3为一细胞因子受体，分布于富含淋巴细胞的组织和器官中，表现出诱导细胞凋亡和激活转录因子NFκB两种生物活性。另一类为无功能型受体，如TRAILR3又称诱捕受体1(dec

4、oyreceptor1，DcR1)，TRAILR4,又称诱捕受体2(decoyreceptor2，DcR2)。所有受体的胞外区结构高度同源，而无功能型受体胞内区缺失，因而丧失介导细胞凋亡的功能，更重要的是，无功能型受体仅高表达于正常细胞，而在癌细胞表面表达很低或不表达。因此TRAIL能诱导表达TRAIL特异受体的肿瘤细胞发生凋亡，而不损害正常组织细胞。TRAILR3由259个氨基酸组成，其显著的结构特点是没有胞内区即不含有死亡功能区，而只有信号肽，含有两个半胱氨酸丰富的重复区的胞外区以及跨膜区。实验

5、表明它与TRAIL的亲合力与TRAILR1和TRAILR2相近，可溶性的TRAILR3能够抑制TRAIL诱导的凋亡，当其过度表达时则不能在体外诱导细胞的凋亡。该受体在人的正常组织分布广泛，常分布于心脏、肺、肝、肾、骨髓、脾、胎盘中，而多数癌细胞上则不存在该受体［5］。TRAILR4由386个氨基酸组成，胞外功能区与其他3个TRAIL受体具有高度同源性，可达58％左右。其C末端的胞内仅含有死亡功能区的1／3，故与TRAIL结合之后不能介导凋亡。但有实验表明，它有抑制TRAILR1和TRAILR2介导的

6、凋亡的作用。TRAILR4在许多正常组织具有表达而在许多肿瘤组织中不表达［7,8］。护骨素(osteoprotegerin，OPG)是一种分泌型糖蛋白，是TNFR超家族的新成员［9］。在体内具有抑制破骨细胞发生、增加骨骼密度的作用。OPG结合位点与DR5重叠，但它与TRAIL的亲和力比DcR1和DR5弱得多。缺乏死亡结构域，不能传导死亡信号，与TRAIL结合后不能诱导肿瘤细胞凋亡。OPG能够抑制TRAIL诱导的Jurkat细胞凋亡，反过来，TRAIL也能阻断OPG抑制破骨细胞发生的作用。可见OPG和

7、TRAIL是相互调节的。2诱导凋亡的途径及其调控机制2.1诱导凋亡的机制TRAIL诱导凋亡主要通过DR介导。TRAIL首先以同源三聚体的形式作用于DR，引起DR中的DcR发生聚集并以之为中介结合接头分子（adaptor）,形成死亡诱导信号复合体（deathinducingsignalplex,DISC）导致caspase8在局部募集和自身活化。活化的caspase8再以级联反应激活下游的caspase,引起细胞凋亡。2.2诱导凋亡的调控核转录因子（NFκB）激活能够阻止细胞凋亡，原因可能是在

8、其转录水平上一组抑制凋亡的关键基因。研究表明，TRAIL只在其凋亡诱导通路被阻断时才激活NFκB,对TRAIL诱导凋亡耐受的细胞，原因可能是由于TRAIL作用的信号通路被NFκB的激活所代替。通过激活或抑制NFκB的活性可以调节细胞对TRAIL的敏感性，但是NFκB对TRAIL的调节作用比较复杂，可能具有双向调节作用，这取决于NFκB的两种亚单位的表达水平［10］。3TRAIL及其受体在肝癌发生中的作用有研究［11］发现肝癌和癌旁均有DR4、DR5的表达，而