musashi家族的表达与功能及其与肿瘤疾病的关系

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1、Musashi家族的表达与功能及其与肿瘤疾病的关系　　Musashi家族是一类RRMRNA结合蛋白。该家族成员的结构和表达模式在线虫（C.ele-gans）[1],果蝇（Drosophila）[2],海鞘（Cionaintesti-nalis）[3]和脊椎动物中是高度保守的。它们主要表达在神经干/祖细胞，是神经细胞维持干性以及分化的标志基因。另外，Musashi在上皮干/祖细胞以及造血干细胞等细胞中也有表达。在此过程中，Musashi蛋白通过调节转录后的翻译过程来保持干细胞处于未分化的状态，通过调节Notch,usa

2、shi家族基因结构　　　　基因表达的转录后调节是一个非常复杂和关键的步骤，在动物体发育过程的一系列事件中发挥重要作用，包括卵母细胞内母源效应基因产物的定位、细胞命运决定、控制选择性剪接导致的细胞极性形成、mRNA稳定性、核糖核酸运输和现有mRNA的翻译[4].在转录后水平，RNA结合蛋白（RNAbindingproteins）是调节基因表达的重要部分。RBP的特异性是通过RNA结合域（RBD）来体现的，最常见的是RRM结构域（theRNARec-ognitionMotif）[5].RRMRNA结合蛋白含一个或数个RR

3、M结构域及附属结构域[6].在RRM基序中含有许多保守的氨基酸以保证对RNA的结合活性，但是这一家族的不同蛋白质却能特异地结合各种不同的RNA分子[7].在多种物种中研究发现RRMRNA结合蛋白特异地表达在心脏，体节中胚层和神经系统等组织，并在这些组织特化过程中起重要作用。随着对RRMRNA结合蛋白更深入广泛地研究，发现它们与某些人类遗传性疾病及肿瘤相关。　　Musashi家族作为一类进化保守的RRMRNA结合蛋白，特异表达在多种组织干/祖细胞中。　　Msi1作为果蝇Musashi（d-Msi）在哺乳动物中的同系物首

4、次被分离出来[2].目前，Musashi家族在许多物种中都已被鉴定出，包括秀丽隐杆线虫Msi1,果蝇d-Msi,非洲爪蛙的神经系统特异的核糖核蛋白1（NRP-1）[8],人的Msi1和Msi2[9].在进化过程中，Musashi家族成员结构和序列特征高度保守。　　首先在果蝇中得到鉴定的第1个Musashi家族成员即Musashi-1（Msi1）,由362个氨基酸组成，基因定位于染色体12q24.1~31,蛋白分子量为39kDa[2].与Musashi-1和爪蛙xrp1等同源的Musashi-2（Msi2）首次在老鼠中

5、鉴定出[10].Musashi-2蛋白由346个氨基酸编码，具有两个剪接体形式，蛋白质分子量为36.9和35.7kDa,分别命名为Msi2L和Msi2S.Msi1和Msi2都含有两个RNA识别基序，每个RNA识别基序都含有RNP1和RNP2基序，它们分别由6个和8个保守的氨基酸组成，能够直接识别并结合RNA.Msi1和Msi2的总氨基酸序列和RNA结合结构域氨基酸序列的序列一致性分别为75%和90%[10].　　2Musashi家族的表达与功能　　　　对不同物种以及组织类型中Musashi的研究表明，Musashi家

6、族成员表达与功能具有多样性。主要表达在多种组织干/祖细胞如神经系统和上皮组织以及造血系统，在干/祖细胞分化与增殖过程中扮演重要角色，是多种组织干细胞的标记基因[2,11-12].此外，Msi1还可以控制那些影响细胞周期的关键基因的表达，从而影响细胞周期进程[8].　　2.1Musashi家族在神经干/祖细胞中的表达与功能　　　　在各个组织尤其是神经系统发育的过程中，利用多种转录后调控方式来调节细胞的多样性以及神经细胞间突触可塑性。神经干细胞是具有分化潜能和自我更新能力的母细胞，它可以通过不对称的分裂方式产生神经组织的

7、各类细胞，包括神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。神经RNA结合蛋白在此过程中发挥重要作用。在无脊椎动物和脊椎动物中发现了两类含有核糖型RNA识别基序（RRMS）结构域的神经RNA结合蛋白，即ELAV和Musashi亚家族[13].Musashi亚家族成员表达于神经前体细胞，而ELAV亚家族表达在有丝分裂后的神经元。主要表达在神经系统的ELAV蛋白主要是通过稳定或者增强富含AU元件的靶转录物的翻译来诱导神经分化，而Msi1则作为翻译抑制因子维持干细胞增殖状态。　　Msi1的3'-UTR含有一个富含AU元件（A

8、RE）,AntoniaRatti研究发现具有ARE结合活性的ELAVRNA结合蛋白成员HuD能够结合并稳定Msi1mRNA,在干/祖细胞增殖到神经分化的过渡阶段中发挥重要作用。　　在果蝇中，d-Msi在胚胎中枢神经系统的许多前体细胞和外部感觉器官前体细胞（SOPs）中表达[2].野生型果蝇的感觉器官包含两个外部支持细胞，而d-Msi突变后会导致