铜蓝蛋白生理功能及其与疾病的关系

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1、铜蓝蛋白生理功能及其与疾病的关系时间：2015-11-25来源：学术堂所属分类： 生物化学论文　　1铜蓝蛋白的研究概况　　铜蓝蛋白（EC1.16.3.）又称铜氧化酶，是Holmberg和Laurell于1948年首先从人血清a2-球蛋白中纯化出的一种外观呈蓝色的含铜糖蛋白，命名为铜蓝蛋白（Ceruloplasmin,Cp）[1],随后人们陆续在其他哺乳动物和鱼类中发现了Cp的存在，而植物中也存在结构及功能相似的其他多铜氧化酶家族的成员[2],真菌中有Cp的同源基因Fet3.因此，Cp是广泛分布于各种真核生物中的一种含铜氧化酶，具有催化多种底物如铜、铁以及其他有机底物的氧化功能。脊椎动

2、物中Cp合成于肝脏并参与生物体铁的代谢，也在胚胎以及神经系统发育中起作用；在医学上Cp是各种炎症、感染及肿瘤疾病的标志性蛋白；与人类Wilson病、遗传性铜蓝蛋白缺乏症等有十分密切的联系。因此，长期以来一直受到人们的关注[3].　　2铜蓝蛋白的结构　　人的Cp基因位于8号染色体，基因定位3q23-q25,基因长度为65kb,包含19个外显子。人的Cp蛋白是一条单一的多肽链，由1046个氨基酸和附着在上面的4个寡糖一氨基葡萄糖组成，相对分子质量约为132kDa[4].二级结构测定表明，Cp肽链中的β-片层和无规卷曲约各占50%,几乎没有α-螺旋结构。单一的多肽链可被蛋白酶水解为3组异体

3、同形的单元，相对分子量分别为67KD（480个氨基酸残基）、50KD（405个氨基酸残基）及19KD（159个氨基酸残基）,在完整的多肽链中，3个单元分别由单个氨基酸残基精氨酸R、赖氨酸K连接[5].Cp有6个紧凑的结构域能够结合6个铜原子，位于一、六域交界面上的3个铜原子形成一个三核铜簇，其他3个铜原子以单核形式分别存在于二、四、六域（图1）.三核铜簇不仅对于Cp的催化活性有着重要作用，而且有助于Cp结构的稳定[4].　　3铜蓝蛋白的组织合成与分布　　脊椎动物Cp主要是由肝脏合成的，其他如大脑、胎盘、卵黄囊、乳腺及睾丸的支持细胞也可独立合成Cp.在肝细胞的内质网中首先合成前铜蓝蛋白

4、（apo-cemloplasmin）,进而在高尔基体中与Cu结合形成全铜蓝蛋白（holo-cemloplasmin）,随后Cp从肝脏经胆汁转运并由其他组织器官摄取[6].正常生理条件下，肝铜储备的增加可引起Cp浓度持续性的增加，当铜储备量缺乏时会引起Cp浓度的显着降低。脑内合成的Cp主要为磷酸肌醇锚定形式（glycosylph-osphatidyIinositolanchoredCp,GPI-Cp）,结合在星形胶质细胞膜上[7].研究发现雌激素可增加Cp的合成，怀孕期动物雌激素浓度升高时，Cp的浓度可增加3~4倍[8].铜蓝蛋白主要在分布于血清当中，上述合成部位也有一定分布，在不同物

5、种中这种分布可能会有差异。　　4铜蓝蛋白的生理功能　　4.1铜蓝蛋白具有氧化酶功能　　铜蓝蛋白本身属于多铜氧化酶家族，具有氧化酶的功能，可在其单铜离子中心接受底物电子，并将之转移到多铜离子中心，以便分子氧结合并将其还原成水[9].在此过程中，金属离子如铜和铁离子都可以作为其底物，铜蓝蛋白可以将Fe2+和Cu1+分别氧化为Fe3+和Cu2+[10],从而使其在体内可以进行转运与代谢（图2）.在体内，铜蓝蛋白的胺氧化酶作用可将分子氧氧化生成水或者过氧化氢，对机体内的其他有机底物如苯二胺有胺氧化酶作用[11],对邻苯二酚及其类似物如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺及色氨酸等具有邻

6、苯二酚氧化酶的作用。　　4.2铜蓝蛋白调节铜的代谢　　铜是机体必需的微量元素，Cp在铜的代谢过程中发挥重要的作用。铜在十二指肠被吸收后，由铜转运蛋白相关蛋白（铜蓝蛋白、白蛋白、铜转运蛋白、某些铜复合物及组氨酸等低分子量蛋白）转运到肠上皮细胞，经过血液循环迅速进入肝、肾中。铜的分子伴侣ATOX1（ATPases-ATP7AandB）将铜原子传递给肝肾细胞合成的Cp[13].结合铜的Cp是血清中铜的主要载体，当铜蓝蛋白到达靶细胞表面时，会与其相应的受体相互作用释放铜，这些铜被靶细胞吸收和利用。通过铜蓝蛋白对铜离子的结合和释放，实现了铜在机体内的分布。除此以外，铜对机体Cp的合成和代谢也有

7、调节作用，例如，加铜螯合剂培养的C6神经胶质细胞阻碍了GPI-Cp的表达并导致细胞中Cp的减少，说明铜能调节Cp的合成。GitlinD等发现Cp的半衰期为5.5d[14],机体内未结合铜的apo-Cp其半衰期为5小时[7],表明铜能调控Cp的代谢。更进一步地研究发现，无铜结合的Cp是一种变构蛋白，与铜结合时会导致其沉降率及电泳动度特性发生改变，但二级结构不变；这种变构活性不仅可以使其从肝细胞内质网中释放，而且还可使其不受到胆汁所造成的酸性环境的破坏，在后续