sgsm家族功能及其及帕金森氏疾病关系

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1、SGSM家族功能及其及帕金森氏疾病关系【摘要】小G蛋白信号调节基因（SGSM），这种新型基因家族结合小G蛋白及其所介导的信号转导系统。Nurrl基因在中枢系统有广泛的表达，与中脑多巴胺能神经元的发生发育和存活相关。Nurr1最长的基因产物Nurr1作用蛋白(NuIP)被认为是小G蛋白信号调节基因。本文介绍了SGSM基因家族与Nurr1基因的关系，及Nurr1基因对帕金森病(PD)的影响。【关键词】SGSM家族;Nurr1;PDSGSM家族蛋白作为小G蛋白的调节蛋白，在人体许多区域，例如大脑皮质、黑质和小脑表达。近些年的研究显示孤儿核受体(Nur

2、r1)是中脑多巴胺能神经元最终分化和存活的重要转录因子。本文将从SGSM基因家族的生物学结构，与Nurr1的协同表达及其与帕金森氏病的关系进行阐述。1小G蛋白小G蛋白是一种有着GTP酶活性的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白。其在GTP与GDP之间囊泡转运穿梭运动中作为分子开关。在RAS超级家族中，RAB家族和RAP家族是亚家族，所有RAB和RAP家族成员都被鸟嘌呤核苷酸交换因子和GTP酶活性蛋白所控制的交换反应所调解。2SGSM家族的生物学特性52007年，在HaoYang[1]等通过对人类DNA文库的分离和蛋白特征分析，发现了一个包含三个成员的新型蛋白质

3、家族，该蛋白质家族成员结合小G蛋白及其所介导的信号转导系统。SGSM包括三种基因：位于染色体22q11.2的SGSM1基因、位于17p13.3的SGSM2基因、位于22q13.1的SGSM3基因。SGSM家族主要在中枢神经系统的神经细胞中表达，并且被证实与RAP家族的所有成员和RAB家族的部分成员有关。这种新型基因由25个外显子组成，包含3.3kb个开放读码框，编码含有1093个氨基酸的蛋白质。人类的Sgsm1蛋白的表达谱与小白鼠脑的Sgsm1序列基本相似，并且这个基因可能与中枢神经系统的功能相关。为进一步了解该基因在中枢神经系统的位置，Hao

4、Yang等用人类脑和脊髓不同部位的mRNA进行RNA印迹分析，实际上，在人类中枢神经系统绝大部分被测试出含有SGSM1。3Nurr1基因Nurrl是核受体家族成员之一，迄今为止尚未发现相应的配体，故又被称为孤儿核受体。1994年，Mages等从人类外周血T细胞分离出Nurrl基因并应用多态性连锁分析将该基因定位于人染色体2q22-q23。1999年，Toru克隆了Nurrl基因的全序列，测得Nurrl基因包含8个外显子，7个内含子，全长约8.35kb。该基因在中枢系统内有广泛的表达，与中脑多巴胺能神经元的发生发育和存活密切相关。4SGSM与Nu

5、rr1的关系Nurr1的基因产物是由单个基因进行选择剪切产生的，其中定义最长的基因产物是Nurr1作用蛋白(NuIP)。对多巴胺能细胞系进行哺乳动物细胞双杂交分析，YuLuo等[2]得知NuIP实际上与全部长度的Nurr1配体结合区相互作用，这表明NuIP与Nurr1是通过一种与其他已知的调节基因不相同的机制相互作用的。在人体内许多区域，如大脑皮质、海马区和小脑，NuIP和Nurr1协同表达。然而，也有一些区域，如纹状体，只表达NuIP基因。此外，NuIP被认为是Nurr1转录的共同调节者。但是，目前为止NuIP正向调节Nurr1的转录活性的机

6、制目前还未清楚[3]。NuIP和Nurr1在不同的酵母双杂交的数据显示，NuIP在细胞增殖和神经递质同种型的生化反应中起重要作用。因此，NuIP基因被认为是小G蛋白信号调节基因(SGSM)，并且在很多种属例如白鼠、人类中存在，这说明其是一种高度保守的跨种属基因。NuIP作为一个Nurr1蛋白的调节者和作用者表明了Nurr1与Ras型GTP酶信号途径的潜在关系。已经被证实的在细胞质和细胞核中存在NuIP蛋白，这很有可能说明的是NuIP蛋白是一种在Nurr1蛋白和Ras型GTP酶信号途径之间进行交联的特殊信使。5Nurr1与帕金森氏病的关系5帕金森

7、病是一种老年人多发的神经元退行性病变，主要临床表现为运动障碍，如肢体静止性震颤、意向性运动减少等症状。在PD中，典型现象是黑质多巴胺能神经元的退化。多巴胺(DA)是中枢神经系统中控制感知、运动行为的重要神经递质。DA的前体是酪氨酸。从酪氨酸到DA需经过两个酶解过程，第一个限速酶为酪氨酸羟化酶(TH)，其将酪氨酸代谢为DA前体L-多巴，后者再经过芳香左旋氨基酸脱羧酶代谢为DA。在多巴胺能神经元发育过程中，Nurrl作用的惟一目的基因是TH，TH是多巴胺生物合成过程中的限速酶。Nurrl可激活TH转录，增加多巴胺转运体的表达。Nurrl调节TH、多

8、巴胺转运蛋白、囊状单胺转运蛋白2、AADC的表达，这些蛋白都在DA的合成和储存中起重要作用。Nurrl促进多巴胺分化的机制还不清楚，涉及多种转录因子的