基于pten信号通路的抗肿瘤中药研究

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1、基于PTEN信号通路的抗肿瘤中药研究中医药对治疗肿瘤的疗效和安全性，不仅在国内被广大医学专家认同，而且在全球范围也得到高度的评价。在香港90%的癌症术前患者接受过中医药治疗[1],在日本有44.6%的癌症患者，在欧洲14国有35.9%的癌症患者接受中药治疗[2-3].中医药治疗肿瘤可增加疗效、减少不良反应，从而提高肿瘤患者生活质量，延长生存期，为康复做出巨大帮助。在肿瘤的综合治疗和姑息治疗中发挥独特疗效。第10染色体丢失的磷酸酶基因是最早发现的具有磷酸酶活性的抑癌基因，能够维持正常物质代谢和内环境自稳态，PTEN的低表达或

2、缺失与肿瘤的进展和不良预后密切相关，PTEN信号通路已经成为抗肿瘤药物研究的新靶点。近年来，基于PTEN信号通路的中药抗肿瘤研究开展了大量的研究。因此，笔者对近期的相关研究予以综述。PTEN是于1997年由3个研究小组同时克隆，分别命名为与张力蛋白同源、PTEN[4].PTEN在多种进展期和转移性肿瘤中发生高频率突变和缺失。影响PTEN基因表达的因素受到DNA水平甲基化调控、转录水平调控、翻译水平调控以及翻译后水平调控[5-11]等方面。PTEN调控与肿瘤相关的信号通路PTEN调控多条信号转导途径，包括PI3K/AKT途径

3、、FAK/p130cas途径、Shc/MAPK途径以及参与调控胰岛素信号等方面，通过这些通路可诱导细胞凋亡、抑制细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管形成、维持免疫系统的稳定性等发挥其抑癌作用。11.PTEN抑制肿瘤细胞周期PTEN发挥生长抑制作用主要表现为促使细胞停滞在G1期或直接诱导细胞凋亡这两种形式。一方面，PTEN抑制PI3K/AKT途径能特异性诱导p21、p27、p573个CDK抑制蛋白[13-14].另一方面，内源性PTEN蛋白核浆定位于胞核的蛋白表达于细胞周期阻滞有关[15].2.PTEN诱导肿瘤细胞

4、凋亡PTEN诱导细胞凋亡与磷酸酯酶特性有关[12].PTEN作为磷酸脂磷酸酶能抑制PI3K/AKT通路，一方面激活capase-3和capase-9促凋亡，另一方面激活BAD,Bcl-2家族抵抗凋亡;还阻止从线粒体释放细胞色素C以及促使转录因子失活。PTEN/PI3K能调节PIP3浓度，维持AKT活性平衡。3.PTEN抑制肿瘤细胞侵袭和转移研究表明，PTEN可能通过抑制FAK/p130cas通路、Shc/MAPK通路、PI3K/AKT通路[15]、介导GPCR信号通路[16]以及在肿瘤细胞发生上皮细胞间质转化(EMT)过程

5、中发挥抵抗肿瘤的侵袭和转移重要的作用[17].4.PTEN维持免疫系统的稳定性PTEN基因纯合性敲除的小鼠会在胚胎期死亡，而杂合性敲除的小鼠可以成长，但其外周免疫系统遭到破坏，发生自身免疫性疾病[23].在T淋巴和B淋巴细胞特异性的PTEN缺陷的小鼠均会出现自身反应性，同时外周免疫耐受被破坏[24].因此，PTEN在维护免疫系统的稳定性中发挥着重要的作用。5.PTEN抑制肿瘤血管生成研究报道，PTEN通过PTEN/PI3K/AKT途径、Ang/Tie-2体系、链接蛋白NHERF1途径干预肿瘤血管生成[18-21]以及影响内

6、皮细胞的周期，进而影响其分化增殖，最终影响肿瘤血管生成[22].PTEN与肿瘤的关系近年来研究表明，PTEN在血液系统肿瘤、消化道肿瘤、泌尿道肿瘤、呼吸道肿瘤、运动系统、神经系统以及生殖系统[25-32]等多种恶性肿瘤中表达下降，其分子生物学基础是PTEN基因的突变或杂合性缺失(LOH)[33].调控PTEN信号通路抗肿瘤的中药1.单药研究1.1中药活性单体中药单体是从中药中提取的生物活性单体。近年来，对中药单体抗肿瘤的分子机制研究比较深入，与西药抗肿瘤相比，中药单体取材方便，特异性高，对机体不良反应小，而且价格便宜。研究

7、发现，中药单体，如丹酚酸A和二氢青蒿素能通过抑制PTEN/PI3K/AKT信号通路可有效地抑制肿瘤细胞增殖[34-35];也有报道称，冬凌草甲素和姜黄素可有效抑制肿瘤细胞增殖，并诱导其凋亡，机制与PTEN/PI3K/AKT通路抑制有关[36-37];还有研究表明，紫草素通过抑制PTEN/PI3K/AKT通路促进肿瘤细胞自噬，发挥抗癌效果[38].1.2中药活性组分由于中药是由多种成分组成的复杂体系，物质基础不明确，口服用量大，疗效差，限制了中药制剂的发展。近年来，随着对中药物质基础的深入研究，现代中药制剂已经进入新的发展阶

8、段：以方和药经过分离精制纯化成组分为特征，其研究对象从中药粗提取物深化到组分层面[39].开发和利用中药组分制剂治疗恶性肿瘤已经成为的中药抗肿瘤研究的新方向。王笑娜[40]研究报道半枝莲黄酮组分具有明显的抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡的活性，其机制可能通过上调PTEN蛋白表达，下调血管生成因子(VEGF)的