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1、三阴性乳腺癌靶向治疗肖美华梁庆模南华大学附属第一医院湖南省衡阳市421001摘要：三阴性乳腺癌(TNBC),预后较差。是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和表达人表皮生长因子受体2(HER2)为阴性的乳腺癌，针对TNBC的治疗的局限性，各类新的方法是必要的。新靶点和药物的研究分析给TNBC患者带来了新的希望。关键词：三阴性乳腺癌；靶向治疗；预后1.前言：在全球妇女当中最常见的癌症是乳腺癌。三阴性乳腺癌占乳腺癌人群的10%〜17%,但在非洲裔美国人中发病率高达20.8%［1］乳腺癌越来越被视为一种异质性的疾病，由于预后意义不同分为不同的分子亚型。在BRCA1突变的家族性乳腺癌和非洲裔女
2、性(约占40%)乳腺癌中，三阴性乳腺癌的比例更高，有研究表明，80%-90%BRCAl乳腺癌为三阴性乳腺癌［2］。1.1根据免疫组化乳腺癌可分为：(1)各激素受体阳性的肿瘤；(2)ER、PR、HER-2受体均阴性的肿瘤；(3)HER-2受体阳性的肿瘤。perou等［3］应用基因芯片技术及其基因谱的表达进行分类：(1)limnalA型(ER+,HER2-)；(2)limnalB型(ER+,HER2+)；(3)normal-like型(ER-,HER2-,CK5/6-,EGFR-)；(4)Her2过表达型(ER-,HER2+,p53+)；(5)basal-like型(ER-,HER2-,CK
3、5/6+,CK17+,EGFR+,p53+)o这些都是根据免疫组化基因表达模式及临床特征描述的亚型，但目前临床缺乏针对性的治疗。1.2三阴性乳腺癌的流行病学及生物学特征流行病学研究表明，TNBC往往发生在绝经前妇女，特别是在年轻的非裔美国妇女。TNBC占非洲裔美国妇女的乳腺癌39%［4］,50岁以下，但在白人妇女同一年龄组乳腺癌只有16%。在绝经后的非裔美国妇女的乳腺癌中，TNBC率为14%［5］.临床研究表明，这种类型乳腺癌远处转移风险较高，侵袭能力较强，内脏转移几率高，脑转移发生率较高，3年之内为转移高峰［6］。TNBC约占所有乳腺癌的（10〜15）%,三阴性乳腺癌和基底细胞样乳腺癌
4、的许多生物学特性相似［7］。病理特征可为高核分级、中心坏死、高有丝分裂指数、浸润性生长、间质淋巴细胞浸润、HER1高表达、p53突变等。临床上运用多基因检测（如OneoTypeDX）可以确定乳腺癌的分子分型，该检测有利于乳腺癌患者的个体化治疗。Kandel等的研宄表明［8】，三阴性乳腺癌中肿瘤大小为2cm,50%有淋巴结转移。此类乳腺癌病理组织学分级多为3级，细胞增值比例偏高，p53、c-KIT、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志CK5/6及17多为阳性。1.3TNBC的局限性激素受体阳性肿瘤被认为是预后相对较好的结果，因为他们的内分泌治疗如他莫昔芬，芳香酶抑制剂，或卵巢切除多数来讲取得
5、的效果较好［9】。由于缺乏识别特定靶向的通路，在“靶向治疗库”中未能找到转移性三阴性乳腺癌的奋效治疗方案［10］。针对三阴性乳腺癌从化疗中获益的这些患者，需要毒性小，疾病进展慢的治疗方案。确定的TNBC肿瘤标志物，从而用于监测其治疗的疗效以及开发新的针对性和个性化的治疗，所以需要许多进一步的调查［11］。新的生物靶向治疗的发展，如PARP抑制剂，EGFR抑制剂和治疗0标的癌症干细胞仍然是一个很有前途的研究领域［12］。1.三阴性乳腺癌治疗2.1针对聚（ADP-核糖）（polyADP-ribosepolymerase,PRAP）聚合酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一个家族性的酶，冇
6、参与许多细胞过程的能力，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转换为各种靶蛋白引导（NAD+）长的聚（ADP-核糖）（PAR）链连接到蛋白质。PARP1是十八个PARP蛋白家族成员最著名的一个。PARP1是染色质相关的酶，参与许多不同的核功能，如DNA修复，染色质结构和转录调控，细胞存活和细胞死亡，基因组稳定性和促炎症信号转导。PARP2与PARP1具有同源性，也调节不同的细胞过程，包括DNA损伤反应［13］。DNA结合抗肿瘤药物直接损伤DNA,诱导DNA断裂和促使PARP的活化。DNA损伤的药物暴露会降低细胞PARP抑制DNA修复和诱导细胞凋亡，减少细胞坏死和坏死细胞病理副作用的预防。PARP抑制剂
7、与正常细胞相比具有更有效的抗肿瘤作用。至少两种机制可以说明抑制PARP对癌症治疗的具冇潜在的价值，即通过增加肿瘤对化疗药物的敏感性破坏DNA,并诱导细胞中高度依赖PARP合成致死，又如BRCA1突变［14］BRCA具有修复DNA双链断裂作用。另一个原因［15JBRCA突变可以通过遗传继承或散在的基底细胞样乳腺癌发生，或异常BRCA在基底样乳腺癌基因蛋白表达下调。一些PARP抑制剂正在临床开发:rucaparib，iniparib（B
