药物化学2镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药

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1、镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药第一节镇静催眠药Sedative--hypnotics定义引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠药；小剂量使用时使患者处于安静或嗜睡的状态称为镇静药。WH0的一项研究表明，睡眠障碍在世界上是一个没有得到充分重视和良好解决的公共卫生问题，全球约有27％的人遭受睡眠障碍的困扰。失眠是最为常见的睡眠障碍，失眠是指睡眠的发生和(或)维持障碍致使睡眠缺失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要，加之对睡眠所持心态的影响，导致白日疲乏、困倦、萎靡等一系列神经精神症状。长期失眠会造成诸多负面影响，可损害身心健康，降低生活质量，影响工作学习能力，破坏人

2、际关系，甚至导致意外事故的发生。因此，失眠的治疗不容轻视。镇静催眠药的结构类型一、巴比妥类二、苯二氮卓类三、非苯二氮卓类四、其他类一、巴比妥类1903，费希尔Ficher确证了巴比妥类药物的疗效长时、中时、短时和超短时药物典型药物苯巴比妥(Phenbarbital)又名鲁米那长效的镇静催眠药抗惊厥抗癫痫苯巴比妥Phenbarbital5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮315母核：(1H,3H,5H)嘧啶取代基：5-乙基-5-苯基2,4,6-三酮苯巴比妥理化性质白色结晶，无臭，味微苦；难溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯仿；苯巴比妥酸性可以

3、做成钠盐，10%钠盐水溶液的PH=9.5苯巴比妥钠苯巴比妥钠的不稳定性温度、PH值与水解速度成正比临床采用粉针剂问题苯巴比托妥钠在临床上使用时都是采用先用现配的，为什么？环状酰胺结构5位上的R1或R2为氢时，该化合物可以解离、呈酸性，叫巴比妥酸(Barbituricacid)，无生理活性。5位的两个取代基必须都不是氢的巴比妥衍生物，才有活性。只有5位取代基的碳原子总数达到4时，出现镇静催眠作用，为7～8时产生很强的作用。其它典型药物异戊巴比妥：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮司可巴比妥：5-烯丙基-5-（1-甲基丁基）-

4、2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮巴比妥类药物的共性:共同结构：嘧啶三酮5位取代基有两个名称：-bital(比妥）作用原理GABA-氨基丁酸巴比妥受体Cl-GABA受体巴比妥类药物的构效关系和体内代谢1、解离常数与起效快慢5位双取代才有活性巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH条件下，99％以上是离子状态。几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静、催眠作用。苯巴比妥、异戊巴比妥未解离的分子分别为50%和75.97%，易于吸收和进入神经中枢起作用。药物要能在体液中转运，又能透过细胞膜和血脑屏障，需要有一定的水溶性和脂溶性，现常用脂水分配系数来表

5、示。对大量巴比妥类化合物的研究已总结出：①环上5位两个取代基的总碳数以4～8为最好，此时具有良好的镇静催眠作用。②碳数超过8，脂溶性过大，可导致惊厥作用。③在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快。若二个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。④将环中2位的氧原子以电子等排体硫原子代替，如硫喷妥，其脂溶性增加，易吸收，故起效快。2、药物作用与脂水分配系数3、药物作用时间与体内代谢过程巴比妥类5位取代基上的氧化是该类药物代谢的主要过程，氧化后生成的羟基易与葡萄糖醛酸结合从肾脏排出，故体内代谢的难易决定了药物作用时间的长短。当5位取代基为饱和直链烃或芳烃

6、时，不易氧化，则作用时间长,故为长时巴比妥；而当5位取代基为支链烃基或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，作用时间短，如司可巴比妥，为短时巴比妥。副作用耐药性成瘾性，戒断状态中毒国家特殊管理的二类精神药品巴比妥类药物合成通法：二、苯二氮卓类苯二氮卓类药物的发现RO50690氯氮卓，1950s,Sternbach典型药物介绍1.地西泮(安定)：1963,Valium镇静催眠、肌肉松弛抗癫痫、抗惊厥1-甲基-5-苯基-7-氯1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮156地西泮地西泮Diazepam白色结晶，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙醇和乙醚，微溶于水；mp.130-

7、134oC地西泮Diazepam体内代谢去甲基羟基化T1/2=20-50hrs地西袢衍生物：奥沙西泮t1/2=4-8hrs,用于治疗焦虑、紧张、失眠、头晕及部分神经官能症Diazepam结构的不稳定性Diazepam结构的不稳定性可逆反应PH,吸电子不可逆Diazepam结构的不稳定性研究发现在苯并二氮卓环的1，2位上再并合另一个杂环，它们的镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定，也提高了药物与受体的亲和力。三唑仑Triazolam催眠作用为硝西泮的10倍治疗失眠症，强效T1/2=1.5-5.5hr使用不可超过1周其它典型药物--zolam唑仑三氮唑稠环的药

8、物有：艾司唑仑（Esta