微白蛋白尿与缺血性脑卒中及血管性疾病危险因素的相关性研究

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1、汕头大学医学院硕士学位论文第1章前言脑卒中是是严重危害人类健康和生命安全的常见疾病，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点。2008年美国心脏病协会的统计数据显示，每一年世界上有780000人首发或复发脑卒中。成年亚洲人的脑卒中发病率为2.0%，白种人为2.3%，黑种人为3.4%，美洲印第安人和阿拉斯加土著人发病率为5.8%。每过3～4分钟全世界就有1人死于脑卒中[1]。缺血性脑卒中（cerebralischemicstroke,CIS），又称脑梗死，占所有脑卒中的87%。它是由各种原因引起脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺

2、氧性坏死，产生不可逆的后果，引起相应症状和体征。动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、房颤等是缺血性脑卒中的重要危险因素。近年来，越来越多的因素被发现与缺血性脑卒中有关，微白蛋白尿是其中的一个。临床研究显示，微白蛋白尿与心血管疾病、脑血管疾病、周围血管疾病、动脉粥样硬化都有密切的联系[2]。微白蛋白尿（microalbuminuria,MA）定义为24小时尿白蛋白分泌量为30～300mg，或定时测量单次尿液白蛋白分泌速率为20～200μg/min，或单次采集尿液尿白蛋白/肌酐比值（urinaryalbumin-to-c

3、reatinineratio,UACR）为30～300mg/g[3，4]。在正常情况下，肾小球滤过膜对血浆蛋白有选择性滤过作用，在尿液中每日蛋白排泄量不超过100mg，微白蛋白尿是肾小球滤过膜通透性增加的一个标志，并被认为是全身内皮功能障碍的标志。研究发现，微白蛋白尿与心血管疾病有着重要的联系，任何程度的白蛋白尿都是心血管疾病的危险因素[5]。另一项研究指出，微白蛋白尿是心血管事件死亡的独立危险因素[6]。在EPIC-Norfolk前瞻性研究中，对22368名年龄为40～79岁的非血管病英国人群进行筛查，显示微白蛋白尿检出率为

4、11.5%。随访6.4年后结果显示，微白蛋白尿阳性是冠心病发生的独立危险因素[7]。微白蛋白尿与亚临床动脉硬化标志左心室肥大和cIMT增厚有密切关系，微白蛋白尿阳性患者cIMT显著增厚，而且尿微白蛋白水平与患者的颈动脉硬化、冠状动脉粥样硬化程度呈正比[8]。因此有人提出，微1汕头大学医学院硕士学位论文白蛋白尿是有潜力的血管病风险的早期生物学标志，筛查微白蛋白尿能识别动脉硬化高危人群[9]。各种传统和近年来新发现的血管病危险因素与微白蛋白尿有着密切的关系，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、胰岛素抵抗、高同型半胱氨酸血症、高纤

5、维蛋白原、C反应蛋白升高等[10,11]，有上述因素的患者微白蛋白尿检出率显著增高。研究指出，微白蛋白尿的出现与全身内皮细胞的结构破坏和功能的失调密切联系[12,13]。微白蛋白尿阳性患者的内皮依赖的血管舒张功能是减退的，并且提示内皮功能失调的标志物血浆血管性血友病因子(vonWillebrand-factor,vWF)水平也明显升高。糖尿病产生的糖化血红蛋白通过激活活性氧族（reactiveoxygenspecies，ROS）对局部肾组织以及全身血管组织造成损害，糖化终产物还在肾小球膜与白蛋白鳌合、中和负电荷。滤过膜物理屏障

6、和化学屏障的破坏进一步造成膜通透性增加。高血压由于引起肾小球毛细血管压力增高、全身血管壁剪切力和应力增加、去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AT-Ⅱ）等血管活性物质增多，损害血管壁内皮及其功能，此外血管紧张素转换酶（angiotensin-convertingenzyme,ACE）的激活增加肾小球压力及引起肾小球硬化，最终导致微白蛋白尿以及全身的血管性疾病。现已肯定炎症、免疫反应在动脉粥样硬化的发病中起关键作用，动脉粥样硬化是一种免疫介导的炎症性疾病的概念已广为接受，也有大量研究已经证明炎症标记物C反应蛋白

7、（C-reactiveprotein，CRP）与缺血性脑卒中的发生有密切的联系。炎症反应也可能是导致微白蛋白尿产生的机制之一。研究发现微白蛋白尿阳性患者的CRP水平显著升高，CRP水平能够预示微白蛋白尿的出现[14]，推断可能是因为慢性炎症反应损伤内皮细胞导致微白蛋白尿的产生；也可能是炎性细胞因子直接作用于肾小球导致滤过膜通透性增加。越来越多的研究指出微白蛋白尿与缺血性脑卒中有重要的联系。微白蛋白尿是无症状脑缺血的早期标志，尿白蛋白分泌与无症状腔隙性脑梗死和脑白质病变有着高度的相关性[15]。研究指出，微白蛋白尿是缺血性脑卒中

8、的独立危险因素[16]。缺血性脑卒中患者微白蛋白尿的检出率为29%，是非缺血性脑卒中患者的3倍[17]。尿白蛋白还与缺血性脑卒中患者入院时的神经功能缺损显著相关，微白蛋白尿阳性患者神经功能缺损程度显著较重。微白蛋白尿还与缺血性脑卒中患者的预后有关，微白蛋白尿阳性患者90天的生