ppi的药理学基础

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1、PPI的药理学基础复旦大学药学院程能能主要内容PPI作用机理研究和进展影响PPI作用的因素PPI临床应用中的几个问题小结5min10hrParietalcellsPPI在体内的分布—酸积聚静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期分泌期(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的‘静止泵’无作用PPI的作用过程—酸积聚和酸活化这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成这两个过程都与PPI内在特性-pKa密切相关SachsG,etal.AlimentPhar

2、macolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）,导致PPI在壁细胞的积聚;pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）,导致壁细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率总体依赖第二次质子化，即pKa2。SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.不同PPI间的pKaSachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813结

3、合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合。还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的结合，而难以对发挥cys822作用。SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.不同PPI对质子泵作用位点的比较与Cys813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822是抑制质子泵的不可逆位点可逆不可逆PPI作用消退的三种机制机制1：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys822难以解离3天达最大效

4、应质子泵的循环再生过程PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)PPI与H2RA的区别H2RA的浓度－效应－时间三维图02040608001002003004000.51.0time(h)inhibitionconcentration(ng/ml)口服Losec后的浓度－效应－时间三维图PPIH2RA不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间竞争性拮抗H2受体在受体处与His的浓度比浓度作用方式决定因素效应依赖于AUC(AreaUnderCurve)=浓度时间与药物

5、—PP的接触机率呈正比PPI用药无耐受现象MerkiHSetal.Gastroenterology1994;106:60-64.MedianTime(%)pH>4P<0.001连续给予雷尼替丁(150mgqid)的平均胃内pH值变化LeonardL,etal.AmJGastroenter2000H2RA产生快速耐受性的机理G细胞胃泌素ECL细胞合成与释放组胺壁细胞H+H2受体迷走神经Ach胃酸分泌抑制H+高胃泌素血症质子泵剂量越大耐受性产生越快各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度治疗目的不同，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同酸相关性消化不良—

6、—pH>312h以上/天十二指溃疡————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽门螺杆菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天小时胃内pH>4持续时间2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率%BellNJ,etal.Gut1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内pH>4持续时间的关系影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间影响PPI作用的因素代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸

7、)治疗学过程(修复/愈合)药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感——有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解药剂学因素PPIs于40oC和相对湿度75％的环境中6个月后微粒外观Th