药物制剂处方工艺研究--上传课件

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1、药物制剂处方工艺研究1注射剂的安全性注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关重要原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件）2“齐二药”事件：2006年4月，广州中山大学附属三院65名患者，陆续使用了齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液，部分出现了肾衰竭等严重症状，其中13名患者最终死亡。广东省药品检验所对该注射液进行质量检验。结果显示，齐二药用二甘醇取代丙二醇生产亮菌甲素注射液。注射剂的安全性生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效

2、控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件等）3欣弗事件：2006年，国家药品不良反应监测中心共收到涉及安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反应事件病例报告81例，涉及10个省份，其中有3例死亡病例报告。调查结果：安徽华源2006年6月至7月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。注射剂的安全性生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（

3、欣弗、甲氨喋呤事件等）41972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6人因败血症死亡。专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误。注射剂的安全性生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）5甲氨喋呤事件：2007年7月至8月之间国家药品不良反

4、应监测中心陆续收到广西、上海、北京、河南等地医院使用上海华联制药厂药品后陆续发生不良反应，涉及该厂两种注射剂（甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷），经卫生部国家食品药品监督管理局对该厂生产的两种引起不良反应的注射剂进行调查，发现原因是在生产过程中操作人员将长春新碱尾液混入两种注射剂中导致药品被污染，引起上百名白血病患者下肢伤残。注射剂的安全性生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）6甲氨喋呤事件：甲氨蝶呤长春新碱注射剂的安全性临床使用风险？临床给药中的滥用、

5、不当配伍、超大剂量、使用方法等（肌肉注射→静脉注射；静脉注射→鞘内）7如何提高注射用药安全性？处方设计是基础：科学合理，全面深入制造过程是关键：依法管理，规范生产合理用药是保障：严格控制，规范使用8CTD格式申报资料组成（药学--制剂部分）123药物制剂研究相关法规化学药品注射剂处方工艺研究主要内容9CTD格式申报资料组成（药学--制剂部分）第一部分10“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质量控制理念药品质量控制体系原辅料控制包材控制生产过程控制终产品控制工艺参数环境控制过程检

6、测中间体控制113.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.1制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性CTD格式申报资料组成（药学--制剂部分）123.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺描

7、述（3）主要的生产设备（4）拟定的大生产规模3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证的评价3.2.P.4原辅料的控制13CTD格式申报资料组成（药学--制剂部分）药物制剂研究相关法规第二部分14(二)相关法规《药品注册管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：《化学药品注册分类及申报资料要求》制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。15(二)相关法规SFDA发布的指导原则:《化学药物制剂研究基本技术指导原则》《已有国家标准化学药品

8、研究技术指导原则》16(二)相关法规化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品注射剂基本技术要求(试行)多组分生化药注射剂基本技术要求(试行)《药用辅料管理办法》（试行）（征求意见稿）2005.7.1317国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评