化学药物制剂处方及工艺研究amp;申报资料技术要求及案例分析

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1、化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所一.概述(一)创新性化学药物药学研究与技术评价的基本思路药物研发过程中认知与确认PhaseIIbPhaseIII耐受性人体药动-药效有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整明确适应症安全有效性PhaseIPhaseIIaPre-Clinical有效性、毒性药动-药效注册PhaseIV相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用对药物&疾病模型的信心不确定性LalondeRLetal.,Model-baseddrugdevelopment.C

2、linicalPharmacologyTherapeutics2007;82:21-32发现与认知认知与确认高风险想法药物11-15Years发现探索研究充分研究I期015510II期III期长周期新药平均研发时间升至14年DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL高投资5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-

3、211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年系统复杂新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需11-15年的时间每个药品的平均研发费用约8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究特点比较仿制药创新药化合物、剂型明确目标的不确定性研

4、究周期短研究周期长风险在于质量风险在于安全、有效药学是“关键性研究”药学是“支持性研究”创新药与仿制药药学评价的主要关注点仿制→创新评价目的上市质量控制→阶段性质量控制评价策略终点评价→过程评价评价思路较单一的药学评价→多专业综合评价评价阶段主要在临床前完成→分阶段完成仿制药药学研究特点分析仿制药研发总体假设---研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础对于仿制药,药学研究是关键性研究制备出相同结构的化合物保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当临床研究的验证性地位例如固体口服制剂的生

5、物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限仿制药的研发风险主要来自药学研究药学研究成功与否决定研发的成功与否仿制药药学研究的特点针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成仿制药药学评价的特点在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价创新药药学研究特点分析创新药的研发思路---假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。临床

6、研究是创新药研发的“核心”创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据药学研究的目标最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？对于创新药,药学研究是支持性研究创新药物研究特点之一:不确定性(一)化合物的性质需进行大量的探索和研究工作实例1.提高血浆中稳定性实例2.增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性实例3.增加助溶基团实例4.延长半衰期目标特征(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”

7、-体外数据动物模型I期临床剂型提高生物利用度优化稳定性采用新的II期临床剂型不改变II期临床剂型“桥接”-体外数据-人体PK研究最终剂量&TPPIII期临床剂型接近上市剂型适宜的生物利用度确定的稳定性(二)剂型、处方和规格选择剂型的考虑要点之一产品起始目标特征（TPP）?---给药途径?---给药剂量?---给药频率?---立即/维持释放?---目标分布选择剂型的考虑要点之二物理化学特征---化学稳定性（固态和溶液中）---物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等）---溶解性---分离系数---渗透性---与其他成分的兼

8、容性选择剂型的考虑要点之三生物利用度应在临床前研究中评估药物在人体内的特性：---在人体模型中使用体内药物吸收模型---设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）生物利用度药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度）新药的生物利用度受到下列因素的影响：溶解/吸收行为药物的BCS分类---BCS1：高溶解度，高通透性BC