化学药物制剂处方及工艺研究的相关技术要求及案例分析

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1、化学药物制剂处方及工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物制剂处方及工艺研究的相关技术要求及案例分析（一）概述相关法规《药品注册管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。SFDA发布的指导原则:---化学药物制剂研究基本技术指导原则---化学药仿制药研究技术指导原则《化学药品技术标准》----（国食药监注[2008]271号）关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知---(国食药监注[2008]7号)制剂的概念；

2、药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。研发中的地位药品质量控制的基础安全有效质量可控的基础??处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究质量研究稳定性研究基本思路目标：*可以在工业化生产规模下，按照既定的处方工艺连续生产出质量可控的产品*加强生产过程控制，更好的保障产品质量方式:设计、研究、验证（二）处方研究的技术要求及评价要点药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。重点关注：1.剂型的选择要有依据2.

3、规格的确定要符合“三性”3.辅料的筛选要优化1.剂型的选择要有依据主要考虑因素：(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质(2)临床治疗的需要(3)临床用药的安全性、顺应性(4)工业化生产的可行性??《化学药品技术标准》规定---??制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求选择剂型时应综合考虑:-----药物的理化性质、稳定性和生物学特性-----临床治疗的需要-----临床用药的顺应性??注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液

4、、小容量注射液和粉针剂----无菌保证水平----杂质的控制水平----工艺的可行性----临床使用的方便性等??基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全

5、性没有明显提高的。(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质??药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、??稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）??生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。溶解度??对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。目前认为不合理的改剂型：---溶解性较好的药物，制成分散片---溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂---溶解性较好的药物制成软胶囊??对于难

6、溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。目前认为不合理的改剂型：----难溶性药物制成粉针实例1.水溶性药物分散片或软胶囊实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:如:氟康唑、替硝唑→粉针剂如:辅酶Q10→粉针剂稳定性??外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。??进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。

7、??稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。目前认为不合理的改剂型：----不稳定的药物制成水针、输液实例1：克拉维酸钾/阿莫西林胶囊剂实例2:将不稳定药物由粉针剂大输液生物学特性吸收部位对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。实例.大环内酯类抗生素肠溶制剂局部用药局部起效常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月

8、桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。实例：??如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。改变药物的体内行为(吸收、分布、代谢等)静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒，由于单核