肝细胞死亡的基础与临床研究

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1、肝细胞死亡的基础与临床研究同济医院感染性疾病研究所同济医院感染科宁琴教授内容肝细胞死亡的模式肝细胞死亡与肝脏疾病肝细胞死亡的调控结论1234凋亡启动原因死亡受体/配体DNA损伤生长因子缺乏主动过程程序性细胞死亡坏死继发于重型病毒性肝炎缺血/再灌注损伤急性药物性肝炎被动过程显著的炎症反应肝细胞死亡的模式肝细胞死亡细胞坏死与凋亡的形态区别旧观点凋亡与坏死被认为是两种截然不同的现象新观点凋亡与坏死是源于相同启动因素和信号转导途径的不同的细胞死亡方式，而线粒体功能损伤在这一过程中起到关键的连接作用。线粒体是细胞生命活动的控制中心氧化磷酸化中心细胞凋亡调控中心细胞呼吸链中心线粒体凋亡存在两条不

2、同的信号传导途径一类细胞中含有足够的Caspase8可被经典的死亡受体活化，直接激活效应Caspase；另一类细胞其死亡受体介导的Caspase8活化不能达到很高的水平，凋亡信号需要借助线粒体途径来放大，而细胞色素C的释放是这一途径的关键步骤。线粒体在凋亡中的作用缺血再灌注，肝细胞毒素（N-乙酰苯醌亚胺NAPQI，胆酸，死亡受体活化等）集中作用于线粒体，导致其膜透化。Bcl2家族成员包括caspase8活化形成的tBid,导致外膜透化。其透化可能包括外膜通道的形成或是线粒体肿胀破裂后诱导MPT。其他应激因素可直接导致MPT.膜透化后，细胞色素C释放相继激活caspase9和caspa

3、se3，从而诱导细胞凋亡。而由于线粒体功能的严重异常，ATP减少，caspase活化被阻断则会发生坏死。坏死和凋亡是线粒体透化的不同结果肝细胞死亡与肝脏疾病死亡受体/配体诱导的肝细胞损伤1穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤2缺血/缺氧诱导的肝细胞损伤3胆酸诱导的肝细胞损伤4药物诱导的肝细胞损伤51.死亡受体/配体诱导的肝细胞损伤目前认为在肝脏中发挥重要作用的死亡受体主要包括Fas、TNFR1及TRAIL-R1/R2，后者与它们相应的配体FasL、TNFα和TRAIL结合后可诱导受体发生寡聚化并活化其胞内的死亡结构域，与相应的连接蛋白相互作用进而触发凋亡的级联反应。1.死亡受体/配体诱导的

4、肝细胞损伤1.Fas/FasL诱导的肝细胞损伤2.TRAILR/TRAIL诱导的肝细胞损伤3.TNFR1/TNFα诱导的肝细胞损伤1）Fas/FasL诱导的肝细胞损伤Fas在肝实质细胞、血窦内皮细胞、星状细胞及枯否氏细胞上具有广泛的表达。自然杀伤细（NK）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可通过分泌FasL启动凋亡程序来清除病毒感染的肝细胞或肿瘤细胞。NK细胞杀伤自身肝细胞的机制Hepatology.2004JExpMed.2007Hepatology.2007CTL细胞对肝细胞的杀伤作用1）Fas/FasL诱导的肝细胞损伤研究发现乙型、丙型病毒性肝炎患者体内可溶性Fas的表达有所增加，

5、且表达水平与疾病活动度及治疗应答反应相关。当HCV特异性的FasL表达的CTL被动移植至稳定表达HCV结构蛋白的小鼠体内后，小鼠肝细胞出现损伤，血清谷丙转氨酶（ALT）水平升高。在HBV转基因小鼠中，HBV特异性CTL也能导致急性肝损伤甚至肝衰竭酒精性肝炎患者的血清中可以发现其可溶性Fas的表达也是上调的酒精和HCV病毒可在Fas信号转导途径诱导的肝脏损伤中发挥协同作用非酒精性脂肪肝患者中，其Fas的表达和肝细胞凋亡的发生也是增加的。Fas诱导的凋亡在暴发性肝衰竭的发生发展中也占有一席之地2）TRAILR/TRAIL诱导的肝细胞损伤研究发现病毒性肝炎患者中其血清TRAIL的表达水平显

6、著增高；小鼠肝细胞在病毒感染后也能诱导上调TRAIL的表达，通过TRAILR/TRAIL途径诱导感染肝细胞的凋亡。Fas和TRAIL受体信号Fas和TRAIL的死亡诱导信号复合物(DISC)类似.TRAILR1/TRAIL-R2或Fas与其配体TRAIL或FasL结合后，通过与死亡结构域(DD)的同型反应招募调节蛋白FADD。FADD包含死亡效应结构域(DED)，可招募并分裂procaspase8和10,使其活化。Caspase8将Bid分裂为tBid，致使线粒体透化，功能失常和凋亡。3）TNFR1/TNFα诱导的肝细胞损伤正常肝细胞中TNFR1的表达水平很低，但各种急慢性肝脏疾病中

7、，TNFR1会在肝实质细胞、血窦内皮细胞和炎性浸润细胞中大量表达。除了诱导凋亡途径，TNFα还能通过NFκB依赖的基因表达途径促进肝细胞的增殖，在部分肝切除后肝细胞的再生中起重要作用。TNFR表达过量时会导致肝细胞损伤加剧而肝脏再生失败。3）TNFR1/TNFα诱导的肝细胞损伤在肝脏移植中，供体与受体的TNFR1发挥相反的效应，表现为供体TNFR1的缺陷可加剧移植物的损伤，而受体TNFR1缺陷时肝损伤有所缓和且炎性细胞浸润减少。在酒精性肝炎患者中，其血清T