姜黄素抗胃癌的设计研究进展

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1、姜黄素抗胃癌的研究进展本文作者：索岳尔李爽尤丽丽侯振张厚君曹东慧曹学源摘要：姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是从中药姜黄根茎中提取的一种植物多酚，多个研究表明姜黄素对胃癌等多种肿瘤具有较强的抑制作用，其抗胃癌的主要机制包括直接抑制增殖和侵袭、诱导凋亡、克服耐药、化疗增敏和抗幽门螺杆菌感染等作用，目前姜黄素的抗胃癌的作用已日益引起重视，成为肿瘤防治的一个研究热点，但姜黄素对胃癌作用的研究主要为体外实验，药物在体内的作用及药物动力学尚待进一步研究，以明确其体内作用的前景，从而深入挖掘其抗胃癌作用。关键词：姜黄素，胃癌，机制中图分类号：R735.2,R285.5　文献标识码：Ａ　　文章编号：10

2、02-0772（2016）12-0066-03胃癌是一种常见的消化系统肿瘤，2012年全世界新诊断胃癌患者约952000人，占恶性肿瘤的6.8%，发病率仅次于肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌，病死率占恶性肿瘤的8.8%。新诊断的胃癌约７０%发生于发展中国家（男女比例约为2:1，其中，近50%的病例发生于中国，2012年中国的新发胃癌患者约405000名，约有325000名患者死于胃癌[1]。胃癌目前的治疗主要包括手术治疗、化疗、分子靶向治疗，然而，5年生存率仍较低。因此，寻找药物靶点、开发新药、探索耐药机制尤为重要。姜黄素（curcumin）是从姜黄根茎中提取的一种植物多酚，是中药姜黄

3、的主要分，据文献报道，植物酚类物对胃癌的预防取得一定进展，主要包括茶多酚、姜黄素、丁香酚以及咖啡酚等物质[2-3]。本文就近年来姜黄素对胃癌的研究作一综述。1姜黄素的概述姜黄素是从姜黄属中药姜黄、郁金等的块茎中提取出来的一种酚性色素，最初于1949年发现其抗菌活性，后证实具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等作用[4]，其抗肿瘤机制主要包括直接抑制增殖和侵袭、诱导凋亡等作用。2　姜黄素对胃癌的作用2.1　体外实验2.1.1直接杀伤和细胞周期调节：国内外研究已证实姜黄素在体外对ＭＧＣ－８０３、ＳＧＣ－７９０１等胃癌细胞系均有抑制增殖的作用，并在一定范围内呈剂量和时间依赖性[5-6]。姜

4、黄素处理ＡＧＳ细胞后能引起剂量依赖性的形态学改变和增殖抑制，并造成细胞Ｇ２／Ｓ期阻滞，伴随ｃｙｃｌｉｎ　Ｂ１升高，ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１降低[7]。Ｃａｉ等[8]发现姜黄素能通过ｐ２１活化酶１下调ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１的ｍＲＮＡ和蛋白水平的表达，造成Ｇ１／Ｓ期阻滞。2.1.2凋亡信号通路：细胞凋亡与肿瘤发生、发展密切相关，涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，人体存在多重机制来保证细胞在正常的范围内凋亡。根据细胞凋亡启动阶段的不同，可分为三条主要通路，即线粒体通路、内质网通路、死亡受体通路。线粒体是细胞凋亡调控中心，Bcl－２家族成员在线粒体凋亡中起关键作用。有研究证实，姜黄素能诱导胃

5、癌细胞株形态改变，导致线粒体膜电位下降、细胞色素Ｃ释放入细胞液，并引起bcl-2下调、Bax上调，导致capase-3激活，剪切化ＰＡＲＰ增加，从而诱导细胞凋亡[5]，随后多个研究证实了姜黄素能通过线粒体通路诱导胃癌细胞凋亡[6,9]。另外，Ｌｉａｎｇ等[10]发现姜黄素能激活ＡＳＫ１（一种对氧化应激敏感的ＭＡＰＫＫＫ），上调ＭＫＫ４的表达，促进ＪＮＫ磷酸化，这种活化作用能够被抗氧化剂ＮＡＣ拮抗，证实姜黄素通过诱ＲＯＳ产生促进细胞凋亡。有研究者发现姜黄素的同源物ＷＺ３５也可通过促进ＲＯＳ产生导致ＪＮＫ激活，发生内质网应激而诱导凋亡[11]。另外，姜黄素衍生物ＥＦ２４通过抑制硫氧还蛋白

6、还原酶１（ＴｒｘＲ１）活性，增强氧化应激，促进ＲＯＳ介导的内质网应激和线粒体功能障碍，最终导致胃癌细胞周期阻滞和凋亡[12]。姜黄素除了能激活线粒体通路和内质网通路的凋亡，对死亡受体通路也有作用，Ｍｏｒａｇｏｄａ等[13]发现姜黄素能诱导胃癌细胞ＫＡＴＯ－Ⅲ凋亡，并激活ｃａｓｐａｓｅ－８，起始了Ｆａｓ凋亡信号通路。综上，姜黄素可以通过诱导胃癌细胞凋亡而发挥肿瘤杀伤作用。2.1.3　克服耐药和化疗增敏：耐药是目前肿瘤治疗中存在的重要问题，耐药发生极为普遍，对耐药机制的认识及策略极为不足，因此，如何避免和克服耐药仍是肿瘤治疗中的巨大挑战之一。ＮＦ－κＢ信号通路的改变与胃癌化疗耐药相关，Ｎ

7、Ｆ－κＢ抑制剂姜黄素与化疗药联合处理胃癌细胞株，能增强化疗药的肿瘤杀伤作用，并减轻化疗药物对ＮＦ－κＢ信号通路的激活，降低抗凋亡基因ｂｃｌ－２和ｂｃｌ－ｘｌ的表达量[14]。在胃癌中ｓｕｒｖｉｖｉｎ和ＳＴＡＴ３信号的异常表达也被看作化疗耐药的主要因素，姜黄素对ｐＳＴＡＴ３、ｓｕｒｖｉｖｉｎ和胃癌细胞活性呈剂量依赖性的抑制作用，当与５－ＦＵ联用后产生协同作用，对胃癌细胞杀伤作用增强[15]。另外，姜黄素的结构类似物ＥＦ２４可通过抑制ＴｒｘＲ１活性、增加细胞内