内源性大麻素系统神经保护作用及机制

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1、内源性大麻素系统神经保护作用及机制大麻是一种古老的栽培植物。几个世纪以来它一直作为治疗多种疾病的草药使用。现在，人们已经逐渐认识到了它在医学应用中的前景和重要性，并开始了对大麻素类物质作用机制和药用价值的研究。大量的动物实验证明，大麻素类物质具有止痛、镇静、抗痉挛、抗呕吐、抗青光眼、抗惊厥以及抗心肌缺血再灌注损伤等多种药理作用［1］。本文基于现有的研究报道，就内源性大麻素系统及其神经保护作用进行综述，以便更清楚地认识大麻素在神经保护方面的药理学作用和临床意义。1大麻素简介大麻的活性化合物被称为大麻素(can

2、nabinoids)。大麻含有多种活性成分，其中以A9-四氢大麻酚(A9-tetrahydrocannabinol，/9-THC)为主。THC对人体的作用主要包括欣快、困倦、短时记忆受损、短暂的定向功能障碍等。更高剂量的THC将导致幻觉和谵妄，而欣快感将被焦虑所代替。THC对其它系统也有广泛的影响，如呼吸道功能损害、心动过速以及血压变化等［2］［3］。目前，用于临床的大麻素类药物的治疗作用十分广泛，包括治疗神经系统疾病、心血管疾病、青光眼、酒精中毒；止吐；刺激食欲；抗哮喘；抗菌等［3］［4］。2内源性大麻

3、素系统内源性大麻素［5］首先被分离并鉴定的内源性大麻素是Anandamide和2-AGo1992年以色列的Raphael研究室首次从猪脑中提取出一种内源性大麻素样物质：N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine),随后又从大鼠脑中分离出了2-花生四稀酸甘油(2-AG),二者具有与THC极为相似的三维结构。大麻素受体大麻素受体及其分类从九十年代初以来，THC就被公认为是通过模仿内源性大麻素而起作用的，而内源性大麻素则是通过结合并激活特殊细胞表面的大麻素受体发挥作用［6］。迄今为止，两种大麻素受体-CBl(C

4、annabinoidreceptorl)和CB2(Cannabinoidreceptor2)都已经分别于1990年［7］和1993年［8］在哺乳动物组织中被成功克隆。研究发现这两种受体有44%的氨基酸序列同源，跨膜区氨基酸序列有68%的同源性。氨基酸序列分析显示，它们的结构中都包括7次亲酯跨膜a螺旋结构［9］［10］。CB1、CB2受体主要为Gi/o型G蛋白偶联受体，它可以激活多重细胞内信号转导通路，包括通过抑制腺苷酸环化酶、抑制钙通道、激活钾通道、激活MAP激酶通道来抑制cAMP的生成、调节磷酯酰肌醇3激

5、酶和神经酰胺代谢［10］。CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体。脑内CB1受体主要分布于基底神经节（黑质、苍白球、外侧纹状体）、海马CA锥体细胞层，小脑和大脑皮质。它的激活可以降低神经递质的释放，如多巴胺和GABA,来参与记忆、认知、运动控制的调节［10］。CB2受体主要分布在外周，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体、胸腺等，又称外周型大麻素受体［10］。有研究表明，CB2受体在大鼠的毛表皮和毛囊组织也有分布，可能参与了皮肤的某些生理病理过程［11］。它由360个氨基酸组成，尽管比C

6、B1短得多，但仍然是典型的G蛋白偶联受体。它的作用主要包括调节中枢神经系统内外的细胞因子释放和免疫细胞迁移［12］。研究发现，CB2大麻素受体还对热刺激的伤害感受具有保护作用［13］。由此可见，CB1受体和CB2受体共同的作用都是调节化学递质的释放，只是CB1受体主要来源于神经细胞，CB2受体主要来源于免疫细胞［12］。除了CB1和CB2受体以外，研究者们还观察到一些其它类型的大麻素受体，但它们至今还没有被克隆，其活性作用也不是很清楚［14］。大麻素受体激动剂［10］大麻素受体激动剂可以分为以下四类：①经典

7、大麻素受体激动剂，如A9-THC、A8-THC、HU-210②非经典大麻素受体激动剂，如CP47497、CP55940等。其中，CP55490已经成为主要的激动剂之一，CB1受体就是通过[3H]CP55490发现的。现在，[3H]CP55490仍旧是最常使用的放射示踪大麻素配体。①氨基烷基吲哚类大麻素受体激动剂。R-(+)-WIN55212是这一类别中研究最透彻的一个，它对两种CB受体都有高亲和性。老鼠大脑内的大麻素受体就是通过[3H]R-(+)-WIN55212测定法来鉴定的。②十二垸类大麻素受体激动刻，

8、如anandamide。大麻素受体拮抗剂[10]大麻素受体拮抗剂主要分为两类：①二芳基吡唑类大麻素受体拮抗剂。这类化合物的代表物是高效CB1受体选择性配体SR141716A和CB2受体选择性配体SR144528,它们分别能够阻止或逆转由CB1和CB2受体所介导的作用。SRI41716A的类似物AM251和AM281也被应用于抑制CB1受体的介导作用。②其他结构的CB受体拮抗剂，如LY3XX3、AM630等。和SR