内源性大麻素系统神经保护作用及机制论文

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1、内源性大麻素系统神经保护作用及机制论文大麻是一种古老的栽培植物。几个世纪以来它一直作为治疗多种疾病的草药使用。现在，人们已经逐渐认识到了它在医学应用中的前景和重要性，并开始了对大麻素类物质作用机制和药用价值的研究。大量的动物实验证明,大麻素类物质具有止痛、镇静、抗痉挛、抗呕吐、抗青光眼、抗惊厥以及抗心肌缺血再灌注损伤等多种药理作用1。本文基于现有的研究报道,就内源性大麻素系统及其神经保护作用进行综述,以便更清楚地认识大麻素在神经保护方面的药理学作用和临床意义。1大麻素简介大麻的活性化合物被称为大麻素(cannabinoids)。大麻含有多种活性成分,其中以△9-四氢大麻酚(△

2、9-tetrahydrocannabinol,△9-THC)为主。THC对人体的作用主要包括欣快、困倦、短时记忆受损、短暂的定向功能障碍等。更高剂量的THC将导致幻觉和谵妄，而欣快感将被焦虑所代替。THC对其它系统也有广泛的影响，如呼吸道功能损害、心动过速以及血压变化等23。目前，用于临床的大麻素类药物的治疗作用十分广泛，包括治疗神经系统疾病、心血管疾病、青光眼、酒精中毒；止吐；刺激食欲；抗哮喘；抗菌等34。2内源性大麻素系统2.1内源性大麻素5首先被分离并鉴定的内源性大麻素是Anandamide和2-AG。1992年以色列的Raphael研究室首次从猪脑中提取出一种内源性大

3、麻素样物质:N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine),随后又从大鼠脑中分离出了2-花生四烯酸甘油(2-AG),二者具有与THC极为相似的三维结构。2.2大麻素受体大麻素受体及其分类从九十年代初以来，THC就被公认为是通过模仿内源性大麻素而起作用的.freelide。2.4大麻素受体拮抗剂10大麻素受体拮抗剂主要分为两类：①二芳基吡唑类大麻素受体拮抗剂。这类化合物的代表物是高效CB1受体选择性配体SR141716A和CB2受体选择性配体SR144528，它们分别能够阻止或逆转由CB1和CB2受体所介导的作用。SR141716A的类似物AM251和AM281也被应用于抑制C

4、B1受体的介导作用。②其他结构的CB受体拮抗剂，如LY320153、AM630等。和SR141716A相比,LY320153对CB1受体具有更高的选择性,但亲和力较弱。AM630是CB2受体选择性拮抗剂。2.5内源性大麻素的合成酶系统［5］anandamide和2-AG是通过不同的通路合成的。anandamide是由一种磷脂前体-NAPE的裂解物构成的。这种前体是由N-酰基转移酶（NAT）合成的，它催化了花生四烯酸从磷酸卵磷脂向脑磷脂首基的转移。Anandamide从NAPE中分离出来的反应是由一种特殊的磷脂酶D（PLD）催化的。由于2-AG属于甘油一酯，它的合成和释放与an

5、andamide不同。它的合成是通过受体依赖的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Ｃ的激活，并与三酰基甘油的代谢密切相关的。与PLC和甘油二酯（DG）脂肪酶相偶联的促代谢受体的激活能够增加2-AG的合成。2.6内源性大麻素的降解酶系统5内源性大麻素的降解是由两个特殊的酶系统所完成的：脂肪酰胺水解酶（FAAH）和单酰基甘油酯酶（MAGL）。FAAH是一种属于丝氨酸水解酶家族的膜酶，广泛分布于机体的各个部位，在大脑和肝脏中的浓度较高。FAAH能够降解多种脂肪酰胺，如anandamide和睡眠因子油酰胺。尽管FAAH能够使2-AG失活，但是起主要作用的是MAGL。MAGL也是一种丝氨酸水解酶，它

6、分布于特定脑神经元的神经末梢中。3大麻素对神经系统保护作用的机制在神经系统中，大麻素系统能够决定神经元的存活与死亡。体内和体外实验都已经证实，当神经元受到损伤，如兴奋性中毒、外伤性脑损伤、脑缺血时，大麻素能够起到保护作用61516。研究表明，这些神经保护作用可能依赖于不同的机制，包括：①减少细胞钙内流，抑制谷氨酸能神经递质17。研究报导大麻素受体的激活降低了神经母细胞瘤-神经胶质瘤细胞系电压门控通道钙离子电流的幅度。这种N型钙离子通道的抑制能够降低包括谷氨酸在内的神经递质的释放18。还有研究报导人工合成或天然的CB1受体激动剂都能够阻断突触前谷氨酸的释放。这种作用能够被CB1

7、受体拮抗剂所阻断19。此外，APK路径的激活。有研究表明，THC诱导的原代老鼠皮层神经元凋亡依赖于JNK级联反应6。综上所述，大麻素能够导致神经元生存或死亡这两种相反的结果。我们可以想象是不同的试验因素导致了这种双重作用。为此，研究者们提出了以下几种假设633：①活体内给予低剂量的大麻素将产生神经毒性作用，而高剂量则产生保护作用；②低浓度的大麻素将产生神经毒性作用，而高浓度将保护神经元免受损伤；③长期给予大麻素将诱导神经元死亡，而急性给予则产生脑保护作用。5结语就像免疫系统会在某种特定的情况下对机体造成