内源性大麻素的系统在抑郁症发生机制中作用

《内源性大麻素的系统在抑郁症发生机制中作用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、山东大学博：I-学位论文中文摘要研究背景：内源性大麻素系统包括大麻素受体(cannabinoidreceptor,CBreceptor)、内源性大麻素(endogenouscannabinoids，eCB)和与eCB合成、降解相关的酶类。目前已被证实的内源性大麻素主要有两种：N．花生四烯酸氨基乙醇(Arachidonoylethanolamine，AEA)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)，它们均具有与天然大麻素四氢大麻酚(THC)极为相似的三维结构。外源性和内源性大麻素都是通过与大麻素受体结合发挥其生物学作用。目前证实

2、体内存在两种大麻素受体：CBl受体和CB2受体。大麻素受体是G蛋白耦联受体，基因克隆研究发现这两种受体有44％的氨基酸序列同源。CB2受体主要分布于外周免疫细胞，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等，CB2功能主要与免疫调节有关。CBl受体主要分布于脑、脊髓和外周神经系统中，脑内CBI受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CAl区锥体细胞层，小脑和大脑皮层。CBl受体的这种分布可能与大麻素对记忆、认知、运动控制的调节功能有关；此外，在延髓、中脑导水管周围、脊髓后角等疼痛传导径路也有大量CBl受体分布。外

3、周神经系统比中枢神经系统表达的CBl受体量少，它们分散地表达于诸如神经术梢等处，介导神经递质的释放。最近大量的研究数据提示，中枢神经系统内源性大麻素系统信号转导功能的失调有可能是抑郁症产生的原因。伏隔核也称伏核，是基底前脑的一个较大的核团，位于基底核与边缘系统交界处，隔区的外下方，尾壳核的内下方，前方与嗅前核相连，后连接纹状核。伏隔核于周边核团投射关系比较复杂，其纤维联系与边缘系统较为密切，主要接受前脑的传入纤维，包括内侧前额皮质、杏仁核、海马和下丘脑；也接受脑桥区的投射纤维，包括腹侧被盖区、背侧中缝、脑桥网状结构腹侧

4、为腹侧苍白球和嗅结节，是奖赏坏路中一个重要的组成部分。最近研究发现，伏核功能的异常可能与兴趣缺失以及抑郁症其他症状的产生相关。20山东火学博：卜学位论文研究目的：应用慢性非预期性应激(chronicunpredictablestress，cus)的小鼠抑郁模型进行研究，探讨伏核区域内源性大麻素系统信号传递的改变是否是引起抑郁行为学改变的基础。研究方法：．(1)经过6．8周的慢性非预期性应激(CUS)建立小鼠抑郁模型，同时观察l周的次慢性非预期性应激(sub—CUS)对实验动物的影响。(2)抑郁模型完成后，进行与抑郁症相

5、关的动物行为学实验检测，包括蔗糖水摄入实验、旷场实验、新环境抑制摄食实验和强迫游泳实验。(3)行为学实验完成后，处死动物分离胸腺和肾上腺并称重，评估慢性非预期性应激对免疫系统和下丘脑．垂体．肾上腺(HPA)轴功能的影响；取血，应用酶联免疫吸附方法进行血清皮质酮含量测定；取脑并分离纹状体，应用高效液相色谱(HPLC)法对脑组织内AEA和2-AG含量进行测定。(4)动物处死后制备脑片(brainslice)，使用电生理设备记录CBl受体介导的神经突触可塑性变化的电生理指标，包括细胞内记录Depolarization—ind

6、ucedsuppressionofexcitation(DSE)，细胞外记录长时程抑制(LTD)和I型代诩}型谷氨酸受体(groupImGluR)激动剂DHPG对场．兴奋性突触后电位(fEPSP)的抑制。(5)在脑片上应用CBl受体激动剂WIN55，212．2，细胞外记录CBl受体激动剂对场一兴奋性突触后电位(fEPSP)的抑制作用，比较应激组与非应激组之间CBl受体功能是否发生改变。结果：(1)给予慢性非预期性应激6周后，小鼠表现出抑郁样行为学改变，包括摄入蔗糖水绝对量和相对量减少，旷场实验自主活动性降低和中央停留时

7、间缩短，新环境摄食潜伏期延长，强迫游泳实验不动时间延长。而次慢性非预期性应激(给予应激1周)后的动物没有出现明显的行为学改变。(2)在脑片的伏核核心区(Naccore)记录兴奋性突触后电流(EPSCs)，21山东大学博一{：学位论文在单一使用去极化刺激条件下，无论是通过提高去极化程度(从．80mV到lO或20mV)还是延长去极化时间(1s，5s和lOs)都无法成功诱导DSE。在细胞外液中加入I型mGluR的激动剂DHPG(5pM)后，从．80mV去极化到OmV持续5s可以成功诱导DSE。(3)使用以上方法在伏核核心区域

8、诱导DSE，慢性非预期性应激与对照组相比诱导出DSE的幅度降低，差异有统计学意义，而DSE的持续时间无统计学差异。而次慢性非预期性应激组诱导DSE无论在幅度还是持续时间上与对照组相比都无统计学差异。(4)在伏核核心区域诱导内源性大麻素系统介导的LTD，次慢性非预期性应激组与对照组相比LTD幅度无统计学差异，而慢性非预期性应激影响L