坏死性凋亡调节机制的研究现状综述

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1、坏死性凋亡调节机制的研究现状综述坏死性凋亡的诱导与抑制涉及机体自我稳定、正常发育及多种疾病的发展与变化，下面是小编搜集整理的一篇探究坏死性凋亡调节机制的研究现状的论文范文，供大家阅读查看。　　细胞死亡和增殖之间的平衡是生物体生长，发育的重要条件之一，而这种平衡的打破也是很多疾病产生的原因。过度的细胞死亡会导致炎性反应性或退行性疾病的发生。过去传统观念认为，细胞坏死和细胞凋亡是细胞死亡的两种主要方式。但是，随着对细胞死亡机制的不断深入研究，越来越多的证据支持细胞的死亡方式远不止这两类，坏死性凋亡就是近年来发现的一种新

2、的细胞死亡方式，包含了受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)与PIPK3的激活和MixedLineageKinasedomain-Like(MLKL)所共同作用下的可调控的细胞坏死。坏死性凋亡的发现颠覆了传统中将坏死仅仅看做是一种被动的死亡方式的观点，并且为临床相关疾病，尤其是与细胞坏死相关的疾病如缺血再灌注损伤、神经变性性疾病等，的治疗提供了新的可能性。　　本文就坏死性凋亡调节机制的研究现状做一综述。　　1坏死性凋亡概念的提出　　1964年首次提出程序性细胞死亡(PCD)的概念。之后PCD一直是细胞凋亡的代名词，并

3、一直认为细胞凋亡与半胱氨酸蛋白酶家族Caspases密切相关。但近几年来的研究发现，如果抑制Caspases,并不能防止死亡受体(DR)所诱导的细胞死亡。并且这种细胞死亡具有一定的坏死样形态学特征。这就说明在PCD过程中Caspases的激活并不是唯一的决定细胞生死的，还可能存在其他的细胞死亡方式。2005年，Degterev等报道了一种新的细胞死亡方式：坏死性凋亡(necropto-sis),并将其定义为：一种与坏死具有相似的形态学特征，但其细胞死亡方式为可调控的非caspase依赖性的程序性细胞死亡，即在cas

4、pase抑制的条件下，死亡受体与配体的结合可触发坏死性凋亡。　　2坏死性凋亡的激活　　细胞的坏死性凋亡是一个主动的、信号依赖的过程，可以由许多因素所诱导。研究发现，这些因素大多可以通过激活死亡受体而触发细胞凋亡机制。死亡受体是近年发现的一组细胞表面标记，属于肿瘤坏死因子受体超家族，它们与相应的配体结合后，可以通过一系列的信号转导过程，将凋亡信号向细胞内部传递。近年来的研究发现，TOLL样受体激动剂可以诱导巨噬细胞或者小胶质细胞的TNF依赖的坏死性凋亡[2].FAS配体的产物也可以诱发T淋巴细胞的坏死性凋亡。cIAP

5、1/2拮抗剂[3]、TLR3兴奋剂[4]和干扰素[5]也被发现可能会诱发细胞的坏死性凋亡，并且不依赖于死亡受体而存在。　　3plexI的形成　　TNF-α诱导的细胞死亡需要TNF-a在细胞膜上与TN-FR1结合，并在细胞内招募一系列蛋白形成不同的复合体。TNF-α与TNFR1结合后可诱导自身及其下游蛋白死亡结构域和其他分子的聚集而形成复合体Ⅰ(plexI).复合体Ⅰ包括：TNF受体相关死亡结构域(TRADD)、RIP1、TNFR相关因子2(TRAF2)、胞内凋亡蛋白抑制因子1(cIAP1)、

6、cIAP2、泛素酶复合体。这些蛋白质分子的泛素化对于plexI活性的调控起着重要作用，并影响细胞最终的结局。plexI会根据不同的刺激物或者微环境的改变做出相应的转换，引发不同的信号通路的激活，并最终决定细胞是存活、凋亡还是坏死性凋亡。　　4plexII及necrosome的形成　　如果plexI中的RIP1被泛素化，泛素化的RIP1募集NEMO和转化生长因子β激活激酶1(TAK1),而这两种因子分别是TNF诱导的NF-κB和MAP激酶路径的关键调解因子，这两种路径抑制caspase-8的活性

7、，并促进细胞的存活.CYLD,一种重要的去泛素化酶，可以诱导RIP1的去泛素化。　　在此复合体中，如果caspase-8切割RIP1、RIP3使其失活，细胞通过凋亡的方式死亡;如果caspase-8被抑制或者caspase-8相关基因被敲除，RIP1、RIP3通过磷酸化的方式形成复合体necrosome,诱导细胞的坏死性凋亡.　　近几年的研究发现了一种坏死性凋亡的特异性的抑制剂necrostatin-1,它可以特异性抑制RIP1的激酶活性，从而破坏RIP1-RIP3复合体的构建.这也进一步证实了RIP1激酶的活化对

8、于necrosome的形成是不可或缺的。受体相互作用蛋白3(RIP3)在坏死性凋亡的过程中也起了十分关键的作用，它在丝氨酸、苏氨酸激酶及PIP1的作用下磷酸化而激活.　　RIP3会诱导细胞线粒体活性氧产物的的大量生成，最终导致细胞的死亡.最近的研究中发现NAD依赖的脱去乙酰基酶SIRT2在RIP1-RIP3复合物的形成中也有一定的作用.　　5坏死性凋亡的最终