血管内皮生长因子在肿瘤中的研究进展

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1、血管内皮生长因子在肿瘤中的研究进展【关键词】血管内皮生长因子；肿瘤；血管生成；靶点1血管内皮生长因子1.1vegf家族概述vegf是一种具有高度特异性的血管内皮分裂原,能诱导血管内皮细胞分裂增生,增强毛细血管的通透性,又称为血管通透因子。它是一个庞大的二聚体糖蛋白生长因子家族,其成员包括七种分泌的糖蛋白vegfa~vegfe、胎盘生长因子（pigf）和vegff[2]。vegfa(既通常指的vegf)首先由senger等[3]作为一个由肿瘤细胞分泌的血管渗透性因子识别出来。它是最具特征性的和研究最多的vegf家庭成员，是一个在

2、正常和肿瘤相关的血管生成中至关重要的细胞因子。leung等进一步分离和克隆出了作为内皮细胞特异性的分裂原的vegfa。人类vegfa基因位于染色体6的短臂，由8个外显子和7个内含子组成，经过转录水平剪切后产生4种成熟的亚型（vegf121、vegf165﹑vegf189﹑vegf206）。另外还发现通常很少表达的亚型(vegf145、vegf183）。vegf165亚型分泌的最多,是发挥生物学效应的主要成分，而且多数肿瘤组织中以vegf165表达为主。vegfb结合vegfr1但不结合vegfr2或vegfr3这个受体的激

3、活作用诱发弱的促有丝分裂的上皮细胞信号意味vegfb可能是一无效的内皮细胞有丝分裂原[4]，但vegfb对冠脉的发育和功能起重要作用[5]。.133229.vegfc是由joukov等从pc3前列腺癌细胞中分离纯化出的，是最早被发现的淋巴管生成因子，以后的研究发现vegfd是vegf家族另一个重要的淋巴管生成因子。vegfc、vegfd都以前体的形式合成，分泌到细胞外，经蛋白酶水解为成熟型，两者结构相似,均为重要的促淋巴管生成因子[6]。从羊痘病毒基因组分离出来的vegfe与vegfa有相似生物活性，但它选择性地与v

4、egfr2结合。胎盘生长因子（pigf）如其名字一样，最初在胎盘上被发现，后来发现在肺及心脏也有表达[2]。vegff是从蛇毒液中分离出来的，包括两种与vegf相关的蛋白质：vammin(110个残留物)和vr1(109个残留物)，并与vegf165有50%构成同源性，选择性地结合vegfr2[7]。1.2vegf生物学功能vegf对内皮细胞的增生有强烈的刺激作用,可诱导血管新生(angiogenesis),增加血管的通透性。vegf生物学作用的发挥是通过与其高亲和力的酪氨酸激酶受体结合来实现的。vegfr目前发现的主要有4种

5、：(1)vegfr1，即fms样酪氨酸激酶(flt1)；(2)vegfr2，即含激酶插入域的受体/胎肝激酶(kdr/flk1)；(3)vegfr3(flt4)；(4)神经毡蛋白(np1，np2)[2]。其中前三者为酪氨酸激酶（rtk）ⅲ型受体。vegf家族相应成员与vegfr1(flt1)结合可诱导血管内皮的增生,与vegfr2(kdr/flk1)的结合可增加血管通透性，与vegfr3(flt4)结合可诱导淋巴管的生成。2vegf与肿瘤2.1vegf与肿瘤血管生成肿瘤组织诱发血管生成已经在家兔角膜肿瘤移植物

6、诱发血管生成实验中得到充分证实。新血管的生成意味着肿瘤释放了可扩散的血管发生激活物使休眠状态的脉管系统开始毛细血管芽生。毛细血管生长需要内皮细胞的分裂和增殖，而这种肿瘤释放的具有高度特异性的血管内皮分裂原即vegf。vegfa是迄今发现的最有力的促血管生成蛋白，基因工程小鼠中，vegfa基因的剔除是致命的，造成血管缺陷和异常的心血管系统；而转基因小鼠皮肤高表达vegfa加速了实验性肿瘤的生长[2]。一些临床病理学和肿瘤患者的临床研究也显示vegfa水平与肿瘤的进程和患者生存率是密切相关的[8]。人类多数肿瘤组织内、外都可检测到

7、大量的vegf，vegf通过启动血管生成而促进肿瘤的生长[9]。原位杂交实验显示vegf的mrna主要分布在肿瘤细胞内，提示肿瘤局部存在自分泌和旁分泌机制促进血管生长。肿瘤细胞中的vegf诱导内皮细胞在肿瘤内及其周围形成新的血管结构,使肿瘤细胞通过血管获得大量的氧和养料,实现肿瘤细胞的指数增殖。但肿瘤的血管在结构和功能上是不正常的,新生的血管常常畸形，扭曲,不能形成小静脉、小动脉及毛细血管,常有漏液及出血,组织间隙压力高。由于肿瘤血管的这种不正常的组织结构，所以肿瘤中的血流是混乱的[1011]。2.2vegf与肿瘤淋巴管生成随着对v

8、egf家族的深入研究，发现vegf家族是一类特异性地作用于内皮细胞的生长因子(不光是血管内皮)。动物模型已证实vegfc、vegfd/vegfr3的信号转导通路是参与肿瘤淋巴管生成的重要环节。yonemura等[1