血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价.doc

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1、血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价【关键词】血管内皮生长因子；肺肿瘤；血管生成近年来,探讨肿瘤的分子生物学因素与肿瘤的生长方式、速度、转移、预后等临床生物学行为的相关关系已成为肿瘤学研究的一个重要方向〔1〕。肿瘤的血管生成(Angiogenesis)不仅为肿瘤组织的生长提供营养及气体交换，同时也是肿瘤转移的直接基础。肿瘤血管生成受到肿瘤微环境中一系列生物因子的调节，血管内皮生长因子(VEGF)是参与血管生成的主要正向调节因子，它直接参与诱导肿瘤血管生成〔2～4〕。VEGF的表达情况不仅在肿瘤的生长和扩散(包括

2、侵袭和转移)中有重要作用，而且对病理分类、放射治疗和预后判断都有重要的评估价值〔5～7〕，尤其在肿瘤诊疗中的应用日趋受到临床重视〔7〕。　　1VEGF的基本结构人VEGF基因位于染色体6p21.3,由8个外显子和7个内含子交替构成，不同肿瘤组织中,VEGF的表达形式有差异〔8〕。VEGF生理作用的发挥依赖于与其相应受体的特异性结合。现已发现3种VEGF受体:VEGF受体1(VEGFR1,Flt1)、VEGF受体2(VEGFR2,KDR/Flk1)和VEGF受体3(VEGFR3,Flt4)。VEGFR1、VEGFR2主要分布

3、于内皮细胞上。研究表明KDR/Flk1在促进血管发生和再生方面发挥作用，而Flt1在维持血管内皮细胞方面发挥作用〔9〕。KDR是VEGF发挥功能的主要受体，即效应性受体。另有一种可溶性的Flt1,与VEGF高度亲和，同效应性受体竞争结合VEGF阻断其作用。据此,可溶性的Flt1片段已作为一种有效手段用于实体瘤的抗血管生成疗法。Flt4与KDR/Flk1和Flt1高度同源，VEGF对其特异性不高。Flt4仅表达于淋巴管内皮细胞，被认为是多种恶性肿瘤的淋巴内皮细胞特异性标志物〔10〕。　　2VEGF的生物学功能　　2.1促

4、进内皮细胞分裂，刺激肿瘤新生血管形成　　在肿瘤组织中，肿瘤细胞和许多宿主细胞能分泌一系列细胞因子，形成一个有利于血管生成的微环境。VEGF被认为是重要因子之一，通过旁分泌机制诱导血管生成。VEGF与受体结合后，可影响内皮细胞基因的表达，加快基底膜降解,从而发挥促血管生成的功能，几乎直接或间接地参与了血管新生的每一步骤。VEGF通过二个特异性膜受体(Flt1和KDR)刺激血管内皮细胞增殖并形成新生血管。KDR与VEGF的亲和力为Kd752770Pm，具有明显的化学趋化作用和促分裂活性，而Flt1缺乏此活性〔11,12〕。KDR与血管

5、岛、血管形成和造血有关，提示KDR是肿瘤血管生成的主要调控因子〔13〕。VEGF具有强烈的诱导血管内皮细胞表达其受体的作用。VEGF及其受体通过自分泌或旁分泌途径，联合调控内皮细胞分化与血管形成。由于实体瘤的生长与转移对血管新生的依赖性，VEGF及其受体已成为近年来肺癌抗血管治疗生成的重要研究靶点〔14〕。　　2.2阻止血管内皮细胞凋亡　　VEGF与受体结合后首先使细胞内Ca2+浓度升高，并通过磷酸肌醇特异性酯酶C使细胞内肌酸磷酸激酶(IP3)浓度升高，进一步激活抗凋亡信号分子蛋白激酶(PKB)，从而在内皮细胞中转导生存信号，阻止内皮

6、细胞凋亡〔15〕。　　2.3增加血管的通透性　　肿瘤的浸润与转移有赖于新生血管的形成。VEGF与特异性膜受体(Flt1和KDR)结合后，刺激血管内皮细胞增殖并形成新生血管，同时也显著增加肿瘤血管的通透性。这些肿瘤新生血管是癌细胞进入血循环的便捷通道。研究表明，VEGF过表达及血管增生过度活跃都可以促使癌细胞进入血循环〔16〕。VEGF促使血浆蛋白外渗，形成血管化纤维蛋白基质，为内皮细胞迁移形成架；血管内物质外漏也为肿瘤的转移提供了基质，这对于肿瘤的发展和转移的意义可能比促内皮细胞增生更重要。　　2.4抑制宿主抗原递呈细胞的成熟，使肿

7、瘤细胞得以逃避免疫监视〔17,18〕　　肿瘤的发生在于其能够逃避宿主免疫监视，抑制宿主免疫功能，而树突细胞(DC)是一种重要的免疫辅佐细胞，具有强大的激活静息T细胞、激发初次免疫应答的独持功能，在特异性免疫应答过程中扮演重要角色，在肿瘤免疫中起重要作用。一些研究表明〔19〕，肿瘤细胞可抑制DC的免疫作用。VEGF与造血细胞表面的Flt1受体结合后并不刺激细胞增殖，而是抑制细胞内核转录因子NFκB活化并阻止其分化成熟为DC〔20〕。由于DC是体内功能最强的专职抗原递呈细胞，在细胞免疫应答的触发阶段起关键作用，因而VEGF过表达将导致

8、DC成熟受阻和机体免疫功能下降。　　3VEGF在肿瘤中的临床应用进展　　3.1VEGF可判断预后　　有学者认为VEGF水平和微血管密度的测定可作为乳腺癌、肺癌、胃癌等独立的预后判断因素〔21～23〕。临床研究表明，VEG