错配修复基因hmlh1在膀胱移行细胞癌中的表达及意义

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1、第1章综述第1章综述膀胱肿瘤是我国临床上最常见的肿瘤之一，也是泌尿系统常见的肿瘤之一，是一种直接威胁患者生存的疾病。全世界范围内，膀胱肿瘤的发病率排在恶性肿瘤的第九位，在男性中排名居第六位，女性居第十位之后[1]。在我国男性中，膀胱肿瘤发病率排名居全身肿瘤的第八位，女性在第十二位以后[2]。其早期诊断对于成功的治疗十分关键。正常膀胱细胞发生恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明，化学性致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如2-萘胺、4-氨基联苯等，广泛存在于烟草和各种化学工业产品之中。烟草代谢产物经尿液排出体外，导致尿液中的致癌成分诱导膀

2、胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因是原癌基因的突变形式，原癌基因编码正常细胞生长所必需的生长因子和受体蛋白。原癌基因突变后转变为癌基因，可使细胞无节制地分裂，导致膀胱癌发生和进展。临床上，膀胱移行细胞癌所占比例为膀胱肿瘤的90%以上，外科手术治疗仍然是首选的诊疗方式，然而手术后的复发率较高，根治难度较大。因此，寻找能揭示肿瘤转化为恶性变的物质，为临床工作者提供有益于判断预后的资料，就成为目前人们研究的热点。1.1膀胱肿瘤标记物研究进展随着医学日新月异的发展，基因检测技术有了长足的发展。近几年来利用免疫学、分子生物学等方法检测肿

3、瘤标记物用于膀胱肿瘤的诊断有了许多新的进展。这些检查有较好的敏感性及特异性。可用于高危人群和对有一定症状的膀胱肿瘤患者的筛查和诊断。1.1.1存活素存活素是一种人体细胞凋亡的抑制蛋白（humaninhibitorofapoptosisproten，hIAP）家族成员中的重要一员。存活素即Survivin基因蛋白，在机体正常的组织中检测不到Survivin基因蛋白表达，是国外学者Altieri等于1997年首先发现，只有当机体细胞发生癌变时，则可以在大多数肿瘤中有蛋白表达，其表达和肿瘤的发生、发展、复发和凋亡的调节机制功能发生紊乱具有密切的相关关系。一步法抗

4、体反应的Bio-Dot微滤过检测系统，用以检测膀胱肿瘤患者的尿液1河南科技大学硕士学位论文中存活素的反应，是Smith等[3]最先发现并加以应用，其研究的结果均为阳性表现，特异性为95.0%，敏感性为100.0%。1.1膀胱肿瘤抗原(BTA)在人类肿瘤细胞在生长过程中分泌的内源性基底蛋白，即膀胱肿瘤抗原（bladdertumorantigen，BTA），和基底膜表面相应蛋白受体相结合，释放出蛋白水解酶使基底膜产生破坏，形成糖蛋白、蛋白多糖及胶原片段等物质的释放并进入膀胱内所形成的复合物，又被称之为人补体因子H相关蛋白（humancomplementfact

5、orHrelatedprotein，hcfHrp），与膀胱肿瘤的发展阶段和分级相关。用乳胶凝集试验可以定性测定尿液中复合物（但该试验性能并不优于尿液细胞学检查），将覆有IgG抗体及封闭试剂的乳胶粒子和患者的尿液标本混和，如果患者的尿液中存在有复合物，即可与乳胶粒子结合之后产生凝集反应。在膀胱肿瘤发生早期，BTA测定的敏感性要高于尿细胞学检查，BTAstat为50%，而尿细胞学为20%～40%；BTAstat法是新建立的测定方法，可检测人补体因子H相关蛋白（hcfHrp），hcfHrp在人体内上皮细胞内不产生，但在膀胱肿瘤细胞可有蛋白表达。另一新方法为BTA

6、-TRAK法，是定量免疫性分析，可测定hcfHrp的浓度，在膀胱肿瘤发生到中晚期时，BTA法测定的敏感性：G2为27%～66%，G3为40%～83%，BTA-TRAK法敏感性为72%，而尿细胞学敏感性为70%～100%。但是在某些良性疾病并存时：如泌尿系统的炎性病变、尿路结石等，也可产生部分的假阳性，这些测定方法都有其局限性。1.2多靶点荧光原位杂交技术(FISH)多靶点荧光原位杂交技术FlSH是检测染色体的异常，但不是细胞形态的异常。多靶点荧光原位杂交术则用荧光探针来检测染色体上的着丝粒（如：3、7、17、9、P21号染色体），以明确染色体有无与膀胱肿瘤

7、相关的非整倍性。此法通过检测染色体的改变来进行膀胱肿瘤的诊断，目前其阳性结果的标准是非整倍性细胞超过了一定的百分比，目前一般采用10.0%或20.0%。四倍体细胞及非整倍体细胞多为处于S期的细胞，其预后较差；而二倍体细胞多为分化好的低级膀胱肿瘤，其预后较好。以上研究结果提示：膀胱肿瘤的预后可能与肿瘤细胞的分化程度有关。在Friedrich等[4]的一项比较性研究中，多靶点荧光原位杂交技术其特异性优于NMP22，而敏感性与尿液细胞学相似。应用此项技术，能够更好的区分膀胱肿瘤细胞和由于炎症而引起的细胞改变。2第1章综述1.1单核苷酸多形态分析（SNP）DNA改

8、变Hoque等[5]用人类S即用芯片检测膀胱肿瘤患者尿液中DNA偶