血管新生调控因子在非霍奇金淋巴瘤中的研究进

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1、血管新生调控因子在非霍奇金淋巴瘤中的研究进【关键词】血管内皮生长因子；碱性成纤维细胞生长因子；非霍奇金淋巴瘤1992年folkman等首次证实，肿瘤在缺乏血管新生的条件下仅能生长2～3mm，并提出了肿瘤的生长依赖血管形成的假说。自此，血管新生在肿瘤领域内的研究有了重大进展。血管新生是指在已经存在的血管的基础上以出芽的方式形成新的微血管，是肿瘤生长和播散所必需的。血管发生受各种不同的正、负生成血管因子的调控。促进血管生成的因子包括血管内皮生长因子（vegf）、碱性成纤维细胞生长因子（bfgf）、肝细胞生长因子（hgf

2、）、胰岛素样生长因子i（igf1）等；抗血管生成因子包括血管抑制素、内抑制素、白介素1（il1）等，其中vegf及bfgf是作用最强、特异性最高的血管新生正调控因子。本文就vegf、bfgf在非霍奇金淋巴瘤（nhl）中的研究现况作一综述。1vegf、bfgf简述1.1vegf的生物学特性vegf是一种结构具有高度保守的同源二聚体糖蛋白，人类vegf基因全长为28kb。人至少有4种vegf，其中vegf121和vegf165为可溶性分泌蛋白，能促进血管内皮细胞有丝分裂及增加内皮通透性；vegf189和vegf

3、206为不可溶性分泌蛋白，与肝素紧密结合。.133229.vegf165为最常见的形式，也是主要效应分子。vegf受体（vegfr）属于酪氨酸激酶受体家族。目前发现的vegfr按其结构和功能不同可以分为3类：vegfr1（flt1）、vegfr2（kdr/flk1）、vegfr3(flk4)［1］。vegf生物学功能主要是：（1）促进血管内皮细胞分裂增生，刺激肿瘤新生血管的形成；（2）诱导血管内皮细胞产生的间质胶原酶、纤溶酶原等激活物有助于瘤细胞从肿瘤组织脱落；（3）增加血管通透性，有利于肿瘤细胞等进入血管；

4、（4）抑制宿主抗原递呈细胞的成熟，使肿瘤细胞得以逃避免疫监视。1.2bfgf的生物学特性bfgf是成纤维细胞生长因子家族中的重要成员，主要分布于垂体、脑、神经组织及视X膜、肾上腺、胎盘等，尤以垂体含量最高。bfgf的cdna序列上有两个起始密码，从cug起始转录者为高分子量bfgf，主要存在于细胞核内，刺激细胞生长；从aug起始转录者为低分子量bfgf，主要分布于细胞浆中，刺激细胞迁移［2］。人的bfgf基因定位于染色体4q2627，整个基因长度大约40kb［3］。bfgf的作用机制是：（1）增加内皮细胞的有丝分

5、裂，刺激内皮细胞自主分泌bfgf;（2）促进细胞外基质降解，诱导内皮细胞从基质中脱离，向瘤区迁移并分裂增殖，形成新的毛细血管；（3）调节细胞的黏附、分化、浸润和转移，反映肿瘤的生物学行为和预后［4］。1.3vegf和bfgf的相关性虽然vegf、bfgf均可促进血管生长，但两者的作用又不完全相同。vegf主要在创伤的增殖期和成熟期调节血管生成，而bfgf在创伤早期即可激发多种反应，诱导血管新生［5,6］。已有学者研究证明，bfgf与vegf具有协同作用，内源性bfgf的上调能引起vegf表达增加，18kd的bfgf

6、可通过细胞膜受体上调vegf，22～24kd的bfgf可通过细胞内机制上调vegf［7,8］。2vegf、bfgf与nhl2.1vegf、bfgf在nhl中的表达nhl患者治疗前vegf、bfgf水平显著高于正常［9］。fh［12］等研究了49例bnhl患者血清vegf、il6、il8水平，发现所有患者治疗前上述因子水平显著高于正常对照；但给予标准化疗后，vegf、il6、il8水平却并无显著下降。hocl［13］等通过免疫组化检测vegf、bfgf及其受体在b细胞nhl中的表达，发现vegf在淋巴浆细胞

7、淋巴瘤中表达强阳性，在套细胞淋巴瘤中表达为弱阳性；而bfgf及其受体表达均为阴性。［16］等运用免疫组化检测了107例滤泡性b细胞淋巴瘤患者治疗前淋巴结病理切片vegf蛋白的表达，发现患者淋巴结中vegf弥散表达者的总体生存率要低于局灶表达者。pedersenlm［17］等收集了64例初诊为侵袭性nhl患者的血清样本（包括化疗前、给予第一疗程chop方案化疗后至第二疗程化疗前每周一次的血清标本），运用elisa方法研究血清il6、vegf水平，发现化疗前血清il6、vegf水平与患者对化疗的反应性及总体生存率有

8、重要的联系；第一疗程chop方案化疗后达完全缓解的患者血清il6、vegf水平明显下降；多因素分析表明，在首程化疗后最初3周内血清il6、vegf水平的及早变化可作为反映临床预后的独立因素。亦有文献报道与上述结论不太一致。hocl［18］等通过对27例骨髓受到累及的iv期nhl患者病理切片进行免疫组织化学染色检测vegf、bfgf及其受体，研究认为nhl