4-pba对电休克大鼠记忆障碍的保护作用及机制探讨

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1、华中科技大学博士学位论文第一部分4-苯基丁酸预防急性电休克诱导的大鼠记忆缺陷及机制摘要电休克治疗（ECT）方法在难治性抑郁的治疗中广泛应用，但是由于其认知方面的副作用而限制了应用。ECT导致认知副作用的潜在分子机制仍不清楚，而且也没有有效的预防方法。通过采用公认的模拟ECT的ECS大鼠（ECS）模型，我们研究发现ECS诱导空间记忆障碍，伴随着突触蛋白NR2A/B和PSD95、即早基因c-Fos和ARC等记忆相关分子的下降。ECS也引起微管相关蛋白tau蛋白在多个磷酸化位点的过度磷酸化。这些磷酸化涉及到糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、蛋白激酶B（Akt）和内质网激酶（PERK

2、）的激活以及蛋白磷酸酯酶-2A(PP-2A)的抑制。4-苯基丁酸（PBA）是一种具有分子伴侣作用的短链芳香族脂肪酸，具有诱导分化和抗内质网应激的作用。腹腔注射PBA可以预防ECS诱导的大鼠记忆障碍、记忆相关蛋白和tau蛋白过度磷酸化的改变。因此，我们的数据提示本次研究结果提示PBA可以用来减弱ECS诱导的记忆障碍方面的副作用。关键词：4-苯基丁酸；电休克；记忆缺陷1华中科技大学博士学位论文AbstractElectroconvulsivetherapyhasbeencommonlyappliedinthetreatmentofrefractorydepression,butits

3、cognitivesideeffectsarenoticedandrestrictitsapplication.Themolecularmechanismsunderlyingthesideeffectsremainelusive,andthereisnoefficientprevention.ByemployingarecognizedECSratmodel,wefoundinthepresentstudythatECSinducedspatialmemorydeficitswithsimultaneousdecreasesinsynapticproteinsofNR2A/Ba

4、ndPSD95,theimmediateearlygenec-FosandCREBproteins,allofwhicharememory-relatedproteins.ECSalsocausedtauhyperphosphorylationatmultipleAlzheimer-relatedphosphorylationsiteswithactivationofGSK-3β,AktandPERK,andinhibitionofPP-2A.IntraperitonealinjectionofPBA,anaromaticshortchainfattyacidwiththefun

5、ctionsofmoleculechaperonagainstcancerandERstress,preventedratsfromtheECS-inducedmemorydeficits,alterationsofthememory-associatedproteins,andtauhyperphosphorylation.OurdatasuggestthatPBAmaybepotentiallyusedforattenuatingthesideeffectscausedbyelectroconvulsivetherapy.Keywords:4-PBA；electroconvu

6、lsiveshock；memorydeficit2华中科技大学博士学位论文1前言电休克治疗（electroconvulsivetherapy,ECT）作为难治性抑郁症的治疗方法，能够迅速改善抑郁症状(UKECTReviewGroup,2003)(Gitlin,2006)。临床meta分析显示ECT治疗比单药治疗和联合治疗都有较好疗效(Gitlin,2006)。从富兰克林发现电现象以后，ECT长期以来被用于治疗顽固性抑郁，虽然ECT是有效的治疗抑郁方法，但是由于其临床副作用而并不被公众认可，使其使用受到限制。ECS治疗后的主要临床副作用有：头疼、肌肉痛、呕吐、疲劳和正逆向记忆损害(

7、Lisanby,2007)。ECT引起的正、逆向遗忘中，逆向记忆障碍比较显著(O'Connoretal.,2008)，主要表现为对ECT治疗前的记忆内容发生遗忘，越近期的记忆受到的影响越小。直到现在，关于ECT治疗引起的认知副作用的分子机制目前尚未清楚。因此，针对其负作用也就没有有效的干预措施。PBA是一种短链芳香族脂肪酸。在非神经相关的疾病研究中，发现PBA可以降低肥胖过程中的内质网应激。在神经系统疾病中，以前的研究显示其可作为分子伴侣，减轻由于过表达淀粉样蛋白前体蛋白（APP