fgfr2与c-cbl的生物学功能及其介导泛素化进程的研究

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1、FGFR2与c-Cbl的生物学功能及其介导泛素化进程的研宄张庆军段瑞钦赵素斌(河北工程大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科河北邯郸056002)【摘要】喉癌是耳鼻咽喉一头颈外科最常见的恶性肿瘤之一。木文就FGFR2和c-Cbl的生物学功能、活性及其介导泛素化进程进行讨论，这将有助于喉癌的早期预防、诊断和预后评估，从而提高喉癌患者的生存率。【关键词】成纤维细胞生长因子；生物蛋白族；生物学功能；泛素化【中图分类号1R739.8【文献标识码】A【文章编号】1004-6194(2015)01-0091-02喉癌是耳鼻咽喉一头颈外科最常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类的生命健康，

2、但是目前仍缺乏有效的治疗方法。机体内众多的基因突变将导致喉癌等恶性肿瘤的发生。成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactor,FGF)是一类通过与细胞膜特异性受体结合，从而调节细胞功能的肽类分子。FGF受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)是FGF的胞外免疫球蛋白受体，属于酪氨酸激酶系列。Cbl(casitasB-lineagelymphoma,Cbl)蛋白家族主要由c-Cbl(c-casitasB-lineagelymphoma)及Cbl-b组成。c-Cbl具有连接体功能及E3泛素连接酶功能，可以降解

3、以FGFR2为代表的一系列A•有酪氨酸激酶活性的受体蛋白。木文就FGFR2与c-Cbl的生物学功能及其介导泛素化进程的研宄进展作一综述。1FGFR2基因的生物学功能1.1FGFR2基因的结构和选择性剪接作用FGFR在生物体内括5型，可分为高亲合力和低亲合力受体。其分子结构由三部分构成：细胞内酪氨酸蛋白激酶活性结构域、由疏水氨基酸构成的跨膜结构域以及细胞外3个免疫球蛋白样重复序列构成的配基结合域。FGFR2包括Fgfr2b、Fgfr2c两个亚型。编码FGFR2的基因位于人染色体10q26,具有21个外显子，其外显子的选择性剪接作用在亚型表达中具有决定作用［1］。

4、1.1FGFR2基因在胚胎发生和组织自我稳态中的调节FGF10-Fgfr2b信号通路在肺、胃、盲肠等众多组织胚胎吋期的形态学发生中发挥重要作用。在肺芽组织中，FGF10激活Fgfr2b促使上皮细胞移向间充质细胞，同吋伴有胃腺组织生长［2】。在盲肠肉芽组织中诱导上皮细胞分化为间充质细胞［3】。研究发现，FGFR2基因的错义突变集中发生于第二、三免疫球蛋白轻链的铰链区，以及Fgfr2c的免疫球蛋白的第三轻链区和酪氨酸激酶区域。位于铰链区和免疫球蛋白第三轻链区的FGFR2基因的错义突变使FGFR2的配体特异性发生改变，而位于酪氨酸激酶的突变则导致配体独立的FGFR2

5、活性。1.2FGFR2在肿瘤中的基因组学和遗传学EastonK】报道FGFR2基因的单核苻酸多态性与乳腺癌的风险增加有关。另外，FGFR2基因功能获得性突变发生于弥散性胃癌和子宫内膜癌等，而其功能缺失性突变则发生于人黑色素瘤。肺癌、胃癌和乳腺癌等存在FGFR2基因的错义突变［5］。位于免疫球蛋白轻链区的基因突变诱导FGFR2激活，这与其产生FGF自分泌环以及配体和受体特异性的改变冇关，而位于酪氨酸激酶的突变诱导癌基因FGFR2的活性归因于配体独立性的获得。乳腺癌和胃癌还常存在FGFR2的基因扩增和过表达［6】。外显子21编码FGFR2亚基的C末端区域，携带外显

6、子21的野生型FGFR2在正常细胞和人多数肿瘤细胞中均冇表达，FGFR2转录产物在FGFR2基因扩增中的过表达与FGFR2外显子21的排斥有关［7］。FGFR2的基因扩增导致了众多的肿瘤恶性表型，这与其配体独立性的获得以及下游信号肽数量和质量的改变有关。1.3FGFR2基因的靶向治疗目前，蛋白激酶类已成为继G蛋白结合受体之后的第二个经典靶向治疗靶点。研宄发现，特异性阻断靶向激酶的小分子化合物可能会减少药物的副作用。然而，由于肿瘤组织的坚初性，肿瘤细胞经常在靶向分子治疗后产生抗药性。因此，近来多选用多靶点的小分子化合物以克服肿瘤的耐药性。2c-Cbl的结构和功能

7、：c-Cbl是泛素-蛋白酶体通路中的一个新型RINGFinger泛素连接酶（ubiqnitinligase,E3）,可以靶向一系列蛋白质并促使艿降解。c-Cbl由1个N端酪氨酸激酶结合区（tyrosinekinasebinding,TKB）、环指（RF）区、TKB和RF之间保守的衔接区（Linker结构域）、以及具冇泛素连接酶活性的C末端构成。c-Cbl促进FGFR2降解的同吋并不增加FGFR2的吸收率，这表明c-Cbl并不影响FGFR2与其受体的结合。然而，目前并不清楚c-Cbl促使FGFR2泛素化作用的具体发生部位，但大量研究推测其可能发生在细胞膜水平。激

8、酶活性丧失和缺失C末端214位氨基酸突