ampk、ppars、pdx-1信号分子与min6细胞凋亡关系的探究

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1、AMPKvPPARS、PDX-1信号分子与MlN6细胞凋亡关系的探究-1-Z1—刖目糖尿病(DiabetesMellitusDM)是由于胰岛素分泌绝对或相对不足或胰岛素的细胞代谢作用缺陷或两者同时存在所引起的葡萄糖，蛋0质及脂质代谢紊乱的一种综合症。特征为血液循环屮葡萄糖浓度异常及尿糖阳性。血糖高时可出现典型的“三多一少”即多食多饮多尿体重减少，iL伴有疲乏无力。人体内降血糖的激素之有且只有胰岛素一种，而升血糖的至少有四种，胰高血糖素，肾上腺素，皮质醇和生长激素。糖尿病主耍可以分为1型和2性糖尿

2、病和糖尿病。1型糖尿病：胰岛B细胞遭到破坏，导致胰岛素绝对缺乏，具有强烈遗传倾向，一般为年轻发病。2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。约占有胰岛素患者的90%以上，病因为多基因遗传背景加之环境因素影响，多为中老年发病。2型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM),也叫成人发病型糖尿病，多在35〜40岁之后发病，占糖尿病患荠90%以上。伴随着生活水平的提高和生活方式的改变，2型糖尿病的发病率和患病率逐年上升，成为威胁人类生命健康的关键疾病之一。

3、2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。因此胰岛素分泌不足以及外周组织胰岛素抵抗为其病理生理特征。P细胞功能出现缺陷，导致胰岛素分泌不足，从而使机体的血糖升高，然而持续的高血糖进而可直接造成对P细胞的损伤，加重机体对胰岛素的抵抗［1，2］。二甲双胍作为临床常用的降血糖药物，在改善胰岛素抵抗及降血糖方面有着非常好的疗效［3］。根据研宄报道，在小鼠糖尿病模型的肌肉组织［4］,正常人以及2型糖尿病

4、的肌肉组织中二甲双胍不但可以提高葡萄糖摄取率，与此同时还可以遏制机体内源的葡萄糖生成。体外实验结果显示二甲双胍可以诱导AMPK(AMP-activatedproteinkinase)活化I71，暗示丫二甲双胍在改善糖代谢的机制可能同AMPK活性密切相关。腺苷酸活化蛋白激酶AMPK是一种异源三聚体蛋白，括(X、(3和Y3个亚单位，它作为一种细胞能量感受器广泛表达在哺乳动物组织中，在胰岛P细胞内也有存在。作为机体内不可缺少的蛋白激酶，它参与多种代谢过程，AMP/ATP比值调控其活性，也被看成是细胞的

5、“代谢感受器”或细胞ATP和AMP水平调控的“燃料开关”［8］。当细胞内ATP生成减少与消耗增加时，AMP/ATP比值增高，AMPK被激活，激活的AMPK能够抑制ATP消耗性途径，例如抑制胆M醇、脂肪的合成；而细胞内能量充分时，AMP/ATP比值降低，AMPK失活，失活的AMPK开启消耗能量的合成代谢路径，关闭能量生成的分解代谢路径［9］。在胰岛P细胞中，磷酸化的AMPK可以抑制的ATP敏感的钟离子电流，从而引发葡萄糖刺激的胰岛素释放；细胞外的胰岛素可以通过IRS-1（胰岛素受体底物-1）以葡萄

6、糖依赖的方式来调节AMPK的磷酸化的状态。但对于AMPK影响胰岛素分泌方而，存在着争议，主要在于急性激活AMPK对GSIS（葡萄糖刺激的胰岛素释放）有不同的影响。而长期激活AMPK—直被证明是抑制胰岛屮的p细胞对胰岛素的分泌。AMPK作为一类重要的代谢反应蛋白激酶，协调机体内代谢和能量需要是其主要作用，在非胰岛素治疗的2型糖尿病患者中起到举足轻重的作用。然而AMPK发挥功能的具体分子机制尚未明确，尤其在胰岛P细胞中AMPK下游靶分子知之甚少。PDX1-胰腺十二指肠同源异型盒1（pancreati

7、cduodenalhomeboxl，PDX1）,以往又称之为胰岛素启动因子（1PF-1）、生长抑素转录因子（STF-1）、胰岛素敏感因子（GSF）,是胰腺P细胞中特异表达的转录因子，是胰岛素基因十分重要的转录调节因子它对胰岛细胞的发生、分化、成熟及再生、凋亡等过程有着至关重要的影响。在胚胎发育时期，PDX-1以及PBX基因共同促进胰腺导管细胞转变为胰岛P细胞，在胰腺人部分切除后，PDX-1表现出明显的促进细胞增生的作用，同吋，PDX-1可以抑制胰岛细胞的凋亡。PDX-1+/-胰岛细胞对凋亡因子的

8、敏感性增强，细胞中抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xl减少，而凋亡相关蛋白caspase3活性增强，胰岛的凋亡数H增多，正常细胞数目减少，体积也缩小，胰岛素分泌也减少。1^等［12］人研宂发现，GLP-1受体激活剂E4可以刺激PDX-1+/+小鼠P细胞增值明显增强，而P细胞凋亡数无明显变化，但是在PDX-1-A小鼠屮P细胞增值无明显变化，但是P细胞凋亡数明显增加了，进一步证实了PDX-1基因在胰岛细胞中的增生和凋亡的作用。在成年哺乳动物中主要依靠氨基端同含有TAAT核苷酸序列的Insulin启动子