新型重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内的药代动力学

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1、新型重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内的药代动力学摘要:目的研究新型重组人肿瘤坏死因子（nrhTNFα）在小鼠体内的药代动力学.方法采用125I标记的nrhTNFα同位素法，观察im和iv后的体内过程.结果按10，20和40μg・kg-13个剂量给小鼠imnrhTNFα后在1～2h达到峰浓度，总放射性在体内消除较快，t1/2为4.7～6.5h，所得结果均证明Cmax和AUC与剂量呈显著相关（r=0.95），与iv给药（10μg・kg-1）的血药浓度进行绝对生物利用度试验，其im给药生物利用度为0.803.nrhTNFα在体内的分布以肾含量最高，脑浓度最低，但都低于同

2、时间的血药浓度.按10μg・kg-1im给药后，用RA法测定尿和粪24h放射性总量，尿中放射性回收率为86.8%，粪中回收率为9.5%，总排泄量达给药剂量的96.3%.结论nrhTNFα在小鼠的体内代动力学符合二室模型.　　Keyornecrosisfactor;pharmacokiics;radiom-etry;miceAbstract:AIMTostudythepharmacokiicsofneantumornecrosisfactoralpha（nrhTNFα）inmice.METHODS125IisotopelabellednrhTNFαmethodsiceareg

3、ivennrhTNFαimin10μg・kg-1，20μg・kg-1and40μg・kg-1inthenitreachedthepeakconcentrationin1～2h，t1/2thethreedosesdemonstratethatCmaxandAUCarerelatedtodosessignificantly.TheabsolutebioavailabilityofnrhTNFαgivenimiceareinjectedimin10μg・kg-1，86.8%radioactivityisrecoveredfromurine

4、，9.5%fromfeces，totaldischargeamountisupto96.3%oftheamountgiven.CON┐CLUSIONThepharmacokiicofnrhTNFαinmicecouldbeappliedtotentmodel.　　0引言　　TNF已经得以广泛研究和应用［1-9］.用基因工程技术生产的重组人TNF-α显示出与天然TNF相同的体内外抗肿瘤活性［10］.但因其毒性太大［11］，未被FDA批准上市，因此各国都在研制TNF衍生物，以降低毒副反应.本中心研制了一种新型重组人肿瘤坏死因子（nrhTNFα）.我们在药效学研究的基础上，参考nrhTNFα在

5、小鼠药代动力学的研究文献［12-15］，采用125I标记nrhTNFα的放射性同位素法（RA）进行了nrhTNFα的小鼠药代动力学研究.　　1材料和方法　　1.1材料nrhTNFα为本中心制备，经HPLC-GFC分析，纯度为97.5%.FT-630型γ计数仪购自北京核仪器厂.昆明种小鼠，雌雄兼用，体质量18～22g，由天津药物研究院动物室生产并提供.125I-nrhTNFα的制备采用Iodogen法进行nrhTNFα的125I标记.使用sephacylS-200凝胶色谱柱分离纯化125I-nrhTNFα，测定放射浓度为1.48×109Bq・L-1，放射比活性为1.59×10

6、9Bq・mg-1，放射化学纯度在95%以上.　　1.2方法放射活性测定法（RA法）按文献［15］进行.　　2结果　　2.1总放射性浓度3组小鼠按10，20和40μg・kg-1125I-nrhTNFα剂量给药，im，另一组小鼠按10μg・kg-1125I-nrhTNFα剂量给药，iv，分别于0.083，0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，16，24h，由眼眶采血，分离血清，取血清20μL置于测定管中，进行放射性测定.每时间点取6只小鼠，3雌3雄（Fig1）.可见肌注给药组吸收迅速，各时间点的总放射活性与给药剂量相关.将相同剂量（10μg

7、2539;kg-1）、不同给药途径（im和iv）、不同时间的总放射活性进行比较，可见，给药2h后，两种途径给药的总放射性变化趋势基本一致.　　图1略　　2.2药代参数将Fig1的实验数据用3P87药代计算程序进行数据处理，不论静脉还是肌肉给药，均以二室模型拟合药物浓度“-”时间曲线为适宜，自动计算出药代参数，肌肉给药的t1/2α在0.19～0.33h范围，t1/2β在5h左右，Tpeak在1h左右，Cmax和AUC均随剂量的增加而增