药理学课件 第四十三章 人工合成抗菌药

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1、第四十三章人工合成抗菌药喹诺酮类药物磺胺类药其他合成抗菌药第一节喹诺酮类药物（Quinolones）概述第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1973）对大多数G-菌有效。口服易吸收，产生耐药性较少，但因血中游离药物浓度低，而尿中药物浓度高，临床仅口服用于尿路感染、肠道感染。第三代20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。第四代90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物，代表药物：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代

2、喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类来源及化学喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。增强抗菌活性C6引入氟同时C7引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶的亲和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌谱明显扩大(金葡菌、铜绿假单胞菌）。扩大抗菌谱N1引入环丙基，药物对G+菌、衣原体、支原体及结核杆菌的杀灭作用进一步增强。喹诺酮类药物基本结构光敏反应C8引入第二个氟原子后，在提高

3、疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。广谱杀菌药1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。抗菌作用G-菌：DNA

4、回旋酶G+菌：拓扑异构酶Ⅳ抗菌机制抑制G-菌DNA回旋酶的A亚单位切口活性及封口活性→阻碍DNA合成→杀菌。抑制G+菌拓扑异构酶IV的解旋活性，阻碍DNA合成→杀菌抗菌机制本类药物之间有交叉耐药性（与其他类无）常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌耐药机制：细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变）→A亚单位与药物的亲合力下降细菌胞膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭norA蛋白基因过量表达，将药物自菌体内泵出。耐药性1.吸收口服吸收良好，血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、M

5、g2+的食物可影响其吸收。2.分布血浆蛋白结合率低，体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度3.代谢和排泄差异较大。体内过程广谱、高效、口服吸收良好，不良反应少，与其它常用抗菌药之间无交叉耐药等特点，常用。泌尿生殖道感染：环丙沙星、氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选药，用于单纯性淋球菌性尿道炎或宫颈炎。对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。铜绿假单胞菌性尿道炎，环丙沙星首选。尿路感染、前列腺炎均有较好效果。临床应用临床应用呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合

6、用，首选用于治疗对PG高度耐药的肺炎链球菌感染。氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病。肠道感染与伤寒志贺菌引起的急，慢性菌痢---首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒---氟喹诺酮、头孢曲松---首选脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗临床应用胃肠道反应较常见（发生率3-5%）中枢神经系统毒性（↓GABA与R的结合）：轻者失眠、头昏、头痛，重者精神异常、抽搐、惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。心脏毒性氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙

7、星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。不良反应光敏反应光照部位出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。（司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见）。软骨损害可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。不良反应对幼年动物可引起软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。精神病和癫痫病患者不宜使用。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2-4h服用。慎与茶碱、NSAID合用应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免光照。应用

8、注意二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。受食物影响（35%-45%），宜空腹服药。血药浓度低，尿液、肠道、胆汁浓度高。临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和皮肤软组织感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值口服吸收不完全（70%），对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌的抗菌活性差。体外抗菌活性最强主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌