抗高血压药物缬沙坦的合成方法研究进展.pdf

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1、万方数据·78·广东化工www．gdchem．com2011年第8期第38卷总第220期抗高血压药物缬沙坦的合成方法研究进展许萌1，俞卫峰2，高建荣1(1．浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江杭州310014)2．杭州市余杭区质量计量监测中心，‘浙江杭州311100)∥9‘”缳。【摘要】缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂，拮抗活性强、半衰期长，引人关注，其应用前景十分广阀，市场?t潜力十分巨大。文章介绍了缬沙坦的各种合成方法，综合比较了各种会成方法的利弊，并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。{【关键词】缬沙坦

2、：合成；血管紧张素H受体拮抗剂《【中图分类号11Q【文献标识码】A【文章编号]1007-1865(2011)08-0078-03；蕊⋯⋯。&；，，‰。一。⋯．；，；⋯⋯7．，硝⋯。。。。。。。。，，#。。。⋯．。⋯一。。。。。。。⋯，。～．n。盔霭ProgressinSynthesisofAntihypertensiveDrugValsartanXuMen91，YuWeifen92，GaoJianrons-2(1．CollegeofChemicalEngineeringandMaterialsScience，ZhejiangUniversi

3、tyofTeclmology,Hangzhou310014；2．YuhaaQualityMeasurementandMonitoringCenterofHuangzhou,Huangzhou311100，China)Ab珩tct：ValsartanisthefastnonpeptideAUreceptorantagonistwithoutimidazolelink．Itwaspaidmuchattentionduetoitsantagonisticactivityandlongdurationofaction．111erefo咒．ithad

4、averybroadapplicationprospectandpotentialthemarket．AllkindsofsyntheticmeⅡIodsofvalsartanweredescribed,andadvantagesanddisadvantagesofthesesyntheticmethodswcarc缸laIy硝d．Thepresentadvanceinresearchanddevelopingtendencyofsyntheticmethodofvalsartanw砸reviewed．Keywords：valsartan；

5、synthesis；angioteminnr辩ptorantagonist缬沙坦(valsartan)化学名为(s)-N．戊酰基-N．【禾(2．四唑基)苯基】苯甲基缬氨酸，是一种血管紧张素II(angiotensinII)ATl受体拮抗剂，它是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型抗高血压药。由于其副作用小，作用机制独特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前两类药物而成为本世纪抗高血压药方面的首选药物。缬沙坦的分子结构图1所示，其结构主要由四个砌块构成，即缬氨酸(A)、正戊酰摹(B)、联苯结构(c)和四唑环(D)，

6、根据逆合成分析，可以在图2所示的a、b、c、d四处进行切断。按照不同的切断顺序町以将文献报道的所有合成路线分成三类(由于砌块B的引入对路线的影响不是很大，故切断b不作为分类依据)：先在d处切断，再在a处切断，即先将联苯结构引入缬氨酸，最后进行四氮唑化反应；先在a处切断，再在d处切断，即先将四唑环引入联苯结构，再将联苯结构与缬氨酸联结：先在C处切断，再分别进行a和d两处的切断，即先构建有四氮唑环取代的苯环片段和缬氨酸取代的苯环片段，最后将两个片段进行联结。文章就缬沙坦的合成方法的研究进展进行了综述，并讨论各个路线的优缺点。图1缬沙坦的分子结构

7、Fig．1Thestructuralformulaofvalsartan1先d后a路线合成法该合成路线是最先报道合成缬沙坦的方法，其特征是将四氮唑的引入放在了反应的最后一步。Arlesheim等⋯报道的缬沙坦的合成方法如图2所示，以2’．氰基-4．甲酰基联苯为原料，与L．缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得缬沙坦，即采用了d—b—a的切断。该方法的缺点主要是：需要采用三烷基叠氮化锡与氰基在120～140℃下反应生成四氮唑，三烷基叠氮化锡毒性很大；采用催化加氢的方法脱去苄基保护基，需要加氢设备。针对该路线的

8、缺陷，研究人员进行了相应的改进。王晓东等【81对四氮唑合成方法进行了改进，以叠氮化钠为原料，三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，此法虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量，