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1、希罗达®结直肠癌辅助化疗的核心药物内容大纲1氟脲嘧啶类药物的发展史2卡培他滨与5-FU的比较3希罗达在结直肠癌中的辅助化疗5-FU广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU5-FU化疗的缺点缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布:主要不良反应：骨髓、消化系统、CNS以及皮肤不良反应半衰期短：T1/2=10分钟需要持续静脉输注需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用不可口服增加住院费用，影响生活质量追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标1950196019701980199020005-FUHeidelb
2、erger1957Tegafur1967合成UFT1984合成S-193年合成99年日本批准Capecitabine1992年合成1998FDA年批准Furtulon1976合成87日本批准5-FUIVRoche,1962肿瘤选择性口服肿瘤内激活/口服静脉非肿瘤选择性口服口服氟尿嘧啶的发展历程：5-FU前体药的研发早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度替加氟、UFT与S1FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成FT2075-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU但由于P450酶系
3、广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大1984年制造UFT＝FT207＋U（1：4）由于尿嘧啶(U)减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物希罗达（卡培他滨）希罗达®肿瘤内激活，选择性生成5-FU小肠肝脏卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5‘-DFCR=5’脱氧氟胞苷;5‘-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;C
4、E=羧酸脂酶TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布MiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81TP活性（µg5-FU/mg蛋白/小时)*p<0.0501002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏（转移灶)（n=)肿瘤组织健康组织肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织×3.2×21.4血浆5-FUSchuller
5、Jetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291-297抗肿瘤活性毒性希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度TPDPDOPRT降解希罗达®结直肠癌辅助治疗治疗首选不同临床分期的结直肠癌的5年生存率5年生存率(I/II期)(III期)(IV期)Riesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2000.NationalCancerInstitute.Bethesda,MD.At:http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000.适合辅助化疗的CRC患者StageIT1,N0,M0T2,N0,
6、M0StageIIA:T3,N0,M0B:T4,N0,M0StageIIIA:T1-2,N1,M0B:T3-4,N1,M0C:AnyT,N2,M0StageIVAnyT,AnyN,M1Xeloda或5-FU联合奥沙利铂进行辅助治疗低危患者→推荐Xeloda或5-FU辅助治疗X-ACT试验(辅助治疗Dukes’C期结肠癌)研究设计未接受化疗Dukes’C,切除术≤8周希罗达®(8个周期)1250mg/m2每天两次,d1–14,q21dn=1004静注5-FU/LV(6个周期)5-FU425mg/m2加LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983患者入组1998–200124周
7、TheNewEnglishJournalofMedicine2005352(26):2696-2704希罗达®改善无病生存率: 5年数据更新5年Xeloda(n=1004)60.8%5-FU/LV(n=983)56.7%HR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.20优效性检验p=0.0682ITT人群0123456780.40.60.81.0概率年5年绝对差异4.1%Twelvesetal.ASCOGI20080123456780.40.60.81.0年概率HR=0
