医学科研方法学ppt课件

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1、医学科研方法学李元建药学院药理学系科研过程：选题、设计、实践、统计分析与总结成文科研方法学解决科研过程中问题的程序与手段（提出科学问题、合理设计、选择动物模型与检测指标……)未设对照组结扎胸廓内动脉治疗冠心病（1939-1958）假设：冠脉与胸廓内动脉存在侧支循环，保留第一支，结扎另外2条胸廓内动脉，增加第一支压力，增加心脏血流，治疗冠心病安慰效应：21人治疗，14人对照（10人有效）误用空白对照针刺犬的“人中沟”穴位对失血性休克的血压与血流动力学影响分组：失血休克组，针刺“人中沟”组，空白对照组(非“人中沟”组)一.医学科研的任务1、发现医学中未知事物与未知过程青霉素的发现（获诺贝

2、尔奖1945)NO的发现(诺贝尔医学奖,1998)幽门螺杆菌的发现(诺贝尔医学奖,2005)发现端粒和端粒酶如何保护染色体(诺贝尔医学奖,2009)2.揭示医学中已知事物的未知规律大骨节病（东北、西北地区，低硒）高血压：北方高于南方（盐摄入量、体重指数、超重和肥胖）食管癌（河南林县）,肝癌（江苏启东）,鼻咽癌（广东）,脑血管病（长沙）毒品(成瘾机制)(受体、酶活性、活性物质变化)MicroRNA与疾病（miR-22不仅促进乳腺癌发生和扩散，而且也促进血癌发生，Cell，2013）microRNA的发现及其生物学特性mircoRNA是长度在18～25个核苷酸的内源性非编码小分子RNA，

3、不编码蛋白1993年，学者首次在Caenorhabditiselegans（秀丽隐杆线虫）中发现小RNAlin-4，这种不编码蛋白的短链RNA对线虫的生长发育有极大影响。现已在人体中发现约1000种microRNA的存在，它们通过与靶mRNA碱基互补配对结合调控下游蛋白的表达，影响人体的生长发育，疾病的发生发展等一系列生理病理过程。MicroRNA与心血管发育及血管疾病MicroRNA与SHR血管重构AmJHypertens.20113.探索医学中已知规律的应用基因工程(黄金大米、降钙素基因相关肽……)组织工程(人造皮肤，组织工程软骨……)新靶点开发新药(抗肿瘤：以泛素激活酶E1、泛

4、素激活酶E2与泛素连接酶E3为标靶的小分子药物研究（泛素-蛋白酶体系统：细胞内蛋白质修饰与降解）。靶向PI-3K/mTOR通路抗肿瘤药物的研究（传递来自于受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体信号的主要通路)人耳鼠（软骨细胞和可降解生物材料相结合）内皮祖细胞治疗糖尿病血管并发症EPCs移植对伤口愈合的影响（ChenAF.,JClinInverst,2010）内皮祖细胞(EPCs)是一群能分化增殖为成熟内皮细胞的干细胞，在内皮修复和出生后血管新生中具有重要作用4.验证与发展医学中已有的理论和学说动脉粥样硬化发病机制的研究进展1976年,损伤—反应学说:内皮细胞受损，细胞相互作用，多种活性物质1

5、999年,炎症性疾病学说:内皮细胞受损，多种细胞因子血管内皮损伤是动脉粥样硬化形成的始动环节(Ross,NewEnglMedJ,1999)硝酸甘油舒血管机制的研究进展硝酸甘油为治疗心绞痛的经典药物，舒张血管，降低前后负荷，降低心肌耗氧量，缓解心绞痛。1867年-应用于临床(直接舒张血管)1977年-硝酸甘油NOcGMP舒张血管2001年硝酸甘油NOCGRP舒张血管CGRP(降钙素基因相关肽):感觉神经的主要递质，37氨基酸组成，强效舒血管作用CGRP介导硝酸甘油的舒血管作用(工作假说)硝酸甘油NOcGMPCGRP?舒张血管CGRP介导硝酸甘油舒血管作用的依据：1、CGRP广泛分布血管

6、组织2、CGRP强效舒血管作用3、硝酸甘油不良反应搏动头痛伴随颈静脉血中CGRP浓度升高4、NO促进CGRP释放(硝酸甘油释放NO)5、硝酸甘油与CGRP半衰期均非常短硝酸甘油的舒血管作用（离体大鼠胸主动脉环）CGRP介导硝酸甘油舒血管、血压作用NitroglycerinNTG+CGRP8-37NTG+CapsaicinCGRP8-37:CGRP受体阻断剂Capsaicin(辣椒素):感觉神经递质耗竭剂Methyleneblue(MB):鸟苷环化酶抑制剂Capsaicin(辣椒素):感觉神经递质耗竭剂硝酸甘油的降血压作用（在体大鼠）人体CGRP是否介导硝酸甘油舒血管？硝酸甘油NOcG

7、MPCGRP()?舒张血管线粒体醛脱氢酶(SNP)正常野生型纯合子（n=9)，504(谷氨酸）携带突变等位体（n=9)，504(赖氨酸）硝酸甘油舌下含服（0.5mg）指标：血压心率血浆CGRP浓度淋巴细胞CGRPmRNA表达硝酸甘油对血压、心率的影响.：ALDH2*1/*1;:ALDH2*2(n=9).*P<0.05,#P<0.05,**P<0.01(meanSEM).(GuoRetal,JAmCollCardiol，2008)硝酸甘油NOcGMPC