宫颈癌与转移相关蛋白的关系研究进展

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1、宫颈癌与转移相关蛋白的关系研宄进展金丹综述审校侵袭与转移是恶性肿瘤最本质的特性之一，也是导致肿瘤患者死亡的主要因素。在肿瘤细胞浸润和转移过程中，不仅和一些相关因子、酶类和蛋ft类等冇关，而II还与多种基因的参加有着密切的关系。目前报道的与癌细胞转移相关的基因蛋闩较多，如：Ezrin、SixkBRCA、TWISTI、ST3、DEK和HDAC1等。近些年来，越来越多的肿瘤学家开始对基因的调控因子和转移过程中的作用机制进行深入研究和探讨，期望从基因的水平揭示肿瘤转移的本质。本文就Ezrin、SixkDEK与宫颈癌的关系研究进展作一•综述

2、。l.Ezrin蛋白1.1Ezrin蛋白的结构和分布Ezrin是•一种膜细胞骨衆连接蛋A(membrancecytoskeletoncrosslinkerprotein),也是ERM(EzrinRadixinMoesin,埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白)家族成员之一。1989年Gould通过克隆得到人EzrincDNA并将其测序，发现其定位于6q25-26,长约24kb，由VIL2基因编码，其相对分子量为8.2><104［h2］。由586个氨基酸组成，包括N端和C端，N端是由296个氨基酸组成的FERM功能域，C端是由34哥氨基酸组成

3、的功能域，N端结构伸向细胞膜可直接或间接与胞膜连接，C端结构则可伸向细胞浆与F-肌动蛋白连接，并参与Ezrin的激活，但是对于在N端与C端之间的a螺旋区的功能还不是十分清楚，冇待进一步研究［34］。在绝大数培养细胞中，Ezrin蛋白与其他EMR蛋白家族成员联合表达，联合定位，，但是在体内的表达和分布似乎有组织细胞特异性。在成人组织中Ezrin蛋白分布与脑、肠、肺、肾、周围神经等。而在肿瘤细胞中，Ezrin则弥散分布于细胞胞浆和细胞膜。在许多器官中Ezrin蛋白都呈高表达，例如小肠、肺、胃、胰腺和肾脏等处；Ezrin蛋白在脾脏、淋巴

4、结、骨髓和胸腺等处呈中度表达；在心脏和脑等处低表达［5］。在Ezrin的亚细胞定位体外的实验中显示，其多聚集在细胞的表面结构，例如微绒毛、尾足、丝状假足和细胞接触粘连部位，在分裂细胞的卵裂沟处聚集表达［6］。1.2Ezrin蛋白的生物学功能1.2.1参与细胞形态调节和运动Ezrin蛋白便是连接肌动蛋白丝与胞膜的重要物质之•-，参与细胞形态调节和细胞运动等重要功能。在真核细胞中，细胞膜的结构形态主要由细胞骨架来维持，细胞骨架同吋还参与胞吞、胞吐、细胞运动以及信号转导等功能。肌动蛋白丝作为细胞骨架的主要成员，其存在于胞膜的内面，但与细

5、胞膜并不直接接触，冇学者将Ezrin-T567D转染MDCK细胞，发现E-cadherin在细胞内聚集，细胞膜的E-cadherin减少，在细胞与细胞连接装置形成时E-cadherin从胞质输送到胞膜大大减慢细胞间的接触发生改变，细胞连接变得松散而易于迁移和播散［7］。Ezrin基因蛋白在多种癌细胞侵袭和转移过程中发挥重要作用［8”9］,是发生早期肿瘤转移的重要核心蛋白［W］,Ezrin可链接CD44、E-Cadherin、ICAM等膜蛋白与肌动蛋白细胞骨架，通过介导膜与细胞骨架的连接调节细胞形态形成、运动、黏附以及细胞信号转导等

6、多项细胞活动。1.2.2参与细胞信号转导Ezrin蛋白参与细胞信号的转导，其功能好似一条通路使细胞表面的信号转导相关蛋白与细胞内分子密切相关。其中与肿瘤转移相关的信号通路有Rho通路、Rac通路和Fas信号通路等。Ezrin蛋白的FERM区与Rho负调节银子GDP分解一直蛋白结合后，Rho的负调节解除，Rho因子参与了许多与胞内信号转导的过程和肿瘤转移相关的细胞表面分子，促进肿瘤的转移［10］。Ezrin尚可激活Rac通路，干扰E-cadherin在细胞膜定位，造成细胞连接松散而引起肿瘤转移［6］。近来冇研究发现，Fas信号转导是

7、细胞凋亡的一个重要途径，Ezrin可介导Fas与肌动蛋0细胞骨架的连接，Fas-Ezrin连接的改变可有助于肿瘤细胞抵抗Fas介导的细胞凋亡［11］。1.2.3参与细胞增殖与迁移近期研究发现［12’13］,TNF-alpha诱导Ezrin活化，使cyclmA的启动因子中抑制的成分与其相结合，从而抑制了微血管内皮细胞的增殖及调节其渗透性，参与调控细胞增殖。Ezrin蛋白参与细胞迁移是一个多步骤的过程，需要起始间隙的极化，极化之后再通过RhoGTPases、肌动蛋白聚合物和磷酸肌醇的不对称兴奋完成，然后通过NHE1调控的离子以为和细胞

8、支架的锚定，在NHE1的聚集部位直接与Ezrin蛋A结合，作为丝状肌动蛋白的锚定物。1.3Ezrin与肿瘤的关系近年来多项相关研究发现Ezrin蛋白与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移以及临床预后评估有密切关系，它参与了肿瘤发展的全部过程，其有可能是通过