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1、摘 要: 介绍了局部麻醉药苯佐卡因的制备方法。关键词: 苯佐卡因 局部麻醉药 制备方法中图分类号: TQ460.6 文献标识码: A 文章编号:1004-4337(2000)05-0445-02 苯佐卡因(Benzocainum)是一种非水溶性的局部麻醉药,有止痛、止痒作用,主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症,其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速,约30秒钟左右即可产生止痛作用,且对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多,苯佐卡因的市场前景是广阔的。
2、为此,本文就苯佐卡因的制备方法作一介绍。1 以对甲基苯胺为原料的制备方法 甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化,然后将苯环上的甲基氧化成酸,加盐酸水解得到对氨基苯甲酸,最后加入乙醇酯化得产品。其制备路线如下: 本制备方法所用的条件较温和,但反应步骤较多,收率低,在工业生产中,生产环节多而不易于控制。2 以硝基苯甲酸为原料,先还原后酯化的制备方法 本方法是H.Svlkowshi于1895年提出的,反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下,用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸,然后在酸性条件下用乙醇酯化,得到苯佐卡因产品。制备方法如下: 在第一步反应中,在氨水的条件下,硫酸亚铁在碱性环境下容易形成
3、氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸,由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀,而混于铁泥中不易分离,此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,故其第二步的酯化反应的效率也不高,产物的收率较低。3 以对硝基苯甲酸为原料,先酯化后还原的制备方法 将对硝基苯甲酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化,采用金属锡与盐酸乙醇溶液等方法进行还原,均可得到苯佐卡因。 通常工业上用铁与汞在少量酸的存在下还原,但由于目前汞的来源较困难,一般都采用以铁粉还原的工艺进行制备,其合成路线为: 该法分酯化、还原和精制三步进行,总收率为45%,现详细介绍如下[1]: ①酯化 按配料比为硝基苯甲
4、酸∶乙醇∶硫酸=1∶1.8∶0.15。在不断搅拌、冷却下,将硫酸慢慢加入乙醇中,升温,加入对硝基苯甲酸,加热回流5.5小时至反应液澄清透明为止。蒸馏回收1/2量的乙醇,然后加冰和水,冷却至3~5℃,析出结晶。过滤、滤渣加入5倍的蒸馏水搅拌均匀,用碳酸钠中和至pH7.5~8.0,搅拌4小时复测pH应为7.5~8.0,过滤得到对硝基苯甲酸乙酯,收率为75%。 ②还原 按配料比为对硝基苯甲酸乙酯∶铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。将氯化铵升温至95℃,加入铁粉,保持95℃~98℃活化30分钟,慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯,反应1小时。
5、反应完毕,冷却至50℃,用碳酸钠调节至pH7.0~8.0,加入3/4量氯仿搅拌均匀,压滤,滤饼用1/4量氯仿洗涤。洗液、滤液合并,静置分层,氯仿层用5%盐酸萃取4次,合并于水层中,水层加入固体碳酸钠中和至pH7.0~7.5,析出结晶,过滤、水洗,得到苯佐卡因粗品,得率为80%。 ③精制 按酯料比粗品∶乙醇∶活性碳=1∶2∶0.1。将粗品、乙醇加热至40℃,使其完全溶解,于60℃时加入活性炭脱色2小时,压滤,滤液冷却,加入3倍量的蒸馏水,冷却至室温,析出结晶,过滤、水洗,干燥得苯佐卡因,收率为75%。 1984年,前苏联的ShitovG.G.对p-硝基苯甲酸乙酯的还原又提出
6、了改进,其方法大致如下:50g的p-硝基苯甲酸乙酯可用4.0g的铁粉,在200ml的汞溶液中还原(汞溶液中含5g的NH4Cl和0.97g的FeCl3),反应温度为110~120℃,回流1小时,冷却、静置,过滤,滤液用碳酸钠中和至pH7.0~7.5,析出结晶,过滤、水洗,得到苯佐卡因粗品,再用乙醇精制,得到36.8g产品,收率为87%。4 以对硝基苯甲酰氯为原料的制备方法 由于上述方法中的酯化时需要大大过量的乙醇,回收乙醇困难,而还原后的分离和精制操作时间长且繁杂。在生产条件下,回收有机成分,就需大大增加设备、劳力和能量的消耗。为此采用对硝基苯甲酰氯与乙醇实现酯化反应就排除了回
7、收的困难。具体操作为:①将对硝基苯甲酸30g(0.18mol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亚砜30ml(0.42mol)混合,回流反应1.5小时,蒸出剩余的氯化亚砜,得到对硝基苯甲酰氯,于75℃时分两次加入无水乙醇12ml。除去氯化氢,蒸出过量乙醇,即可得到对硝基苯甲酸乙酯。②将铁粉30g、氯化铵3.5g加到90℃的水200ml中,然后慢慢加入对硝基苯甲酰氯,将混合物煮沸1小时,冷却至70℃加入碳酸钠2g,再冷却至30℃,将水层倒出。用80℃甲苯120ml从残渣中萃取,将萃取液甲苯过滤,滤液加入稀
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