苯唑卡因制备

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1、摘　要：　介绍了局部麻醉药苯佐卡因的制备方法。关键词：　苯佐卡因　局部麻醉药　制备方法中图分类号： TQ460.6 　　　文献标识码： A　　文章编号：1004-4337(2000)05-0445-02　　苯佐卡因(Benzocainum)是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。

2、为此，本文就苯佐卡因的制备方法作一介绍。1　以对甲基苯胺为原料的制备方法　　甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，然后将苯环上的甲基氧化成酸，加盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇酯化得产品。其制备路线如下：　　本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制。2　以硝基苯甲酸为原料，先还原后酯化的制备方法　　本方法是H.Svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下：　　在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成

3、氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。3　以对硝基苯甲酸为原料，先酯化后还原的制备方法　　将对硝基苯甲酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化，采用金属锡与盐酸乙醇溶液等方法进行还原，均可得到苯佐卡因。　　通常工业上用铁与汞在少量酸的存在下还原，但由于目前汞的来源较困难，一般都采用以铁粉还原的工艺进行制备，其合成路线为：　　该法分酯化、还原和精制三步进行，总收率为45%，现详细介绍如下［1］：　　①酯化　　按配料比为硝基苯甲

4、酸∶乙醇∶硫酸=1∶1.8∶0.15。在不断搅拌、冷却下，将硫酸慢慢加入乙醇中，升温，加入对硝基苯甲酸，加热回流5.5小时至反应液澄清透明为止。蒸馏回收1/2量的乙醇，然后加冰和水，冷却至3～5℃，析出结晶。过滤、滤渣加入5倍的蒸馏水搅拌均匀，用碳酸钠中和至pH7.5～8.0，搅拌4小时复测pH应为7.5～8.0，过滤得到对硝基苯甲酸乙酯，收率为75%。　　②还原　　按配料比为对硝基苯甲酸乙酯∶铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。将氯化铵升温至95℃，加入铁粉，保持95℃～98℃活化30分钟，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯，反应1小时。

5、反应完毕，冷却至50℃，用碳酸钠调节至pH7.0～8.0，加入3/4量氯仿搅拌均匀，压滤，滤饼用1/4量氯仿洗涤。洗液、滤液合并，静置分层，氯仿层用5%盐酸萃取4次，合并于水层中，水层加入固体碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，得率为80%。　　③精制　　按酯料比粗品∶乙醇∶活性碳=1∶2∶0.1。将粗品、乙醇加热至40℃，使其完全溶解，于60℃时加入活性炭脱色2小时，压滤，滤液冷却，加入3倍量的蒸馏水，冷却至室温，析出结晶，过滤、水洗，干燥得苯佐卡因，收率为75%。　　1984年，前苏联的ShitovG.G.对p-硝基苯甲酸乙酯的还原又提出

6、了改进，其方法大致如下：50g的p-硝基苯甲酸乙酯可用4.0g的铁粉，在200ml的汞溶液中还原(汞溶液中含5g的NH4Cl和0.97g的FeCl3)，反应温度为110～120℃，回流1小时，冷却、静置，过滤，滤液用碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，再用乙醇精制，得到36.8g产品，收率为87%。4　以对硝基苯甲酰氯为原料的制备方法　　由于上述方法中的酯化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难，而还原后的分离和精制操作时间长且繁杂。在生产条件下，回收有机成分，就需大大增加设备、劳力和能量的消耗。为此采用对硝基苯甲酰氯与乙醇实现酯化反应就排除了回

7、收的困难。具体操作为：①将对硝基苯甲酸30g(0.18mol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亚砜30ml(0.42mol)混合，回流反应1.5小时，蒸出剩余的氯化亚砜，得到对硝基苯甲酰氯，于75℃时分两次加入无水乙醇12ml。除去氯化氢，蒸出过量乙醇，即可得到对硝基苯甲酸乙酯。②将铁粉30g、氯化铵3.5g加到90℃的水200ml中，然后慢慢加入对硝基苯甲酰氯，将混合物煮沸1小时，冷却至70℃加入碳酸钠2g，再冷却至30℃，将水层倒出。用80℃甲苯120ml从残渣中萃取，将萃取液甲苯过滤，滤液加入稀