有关物质的定性(鉴别)研究

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1、审评四部审评七室 张震    有关物质研究一直是药物药学研究和评价中的重点和难点。随着我们对有关物质认识的不断深入，对有关物质的技术要求也在不断提高，其中对有关物质进行定性（鉴定）研究已经成为有关物质研究技术要求的重要组成部分，受到广泛关注。但目前有关物质的定性研究仍然是国内有关物质研究中的薄弱环节，研究水平与国外先进国家相比有较大的差距，也限制了我国药品研究水平和药品质量提高，需要引起国内研发者的充分重视，主动进行深入研究，提高研究水平。   对药物中的有关物质进行定性研究具有重要意义，通过对有关物质的定性研究，我

2、们可以获得有关物质的结构信息，分析其形成过程，合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可接受的水平。另外，还可以通过检索毒性物质数据库获知该杂质的毒性数据，为其限度的确定提供有力的依据。同时，定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定也有指导意义。如果不了解有关物质的结构，后续的研究将无法继续进行。   对药物中的有关物质进行定性分析也是我国药品研发与国际接轨的需要。按照ICHQ3A/Q3B指导原则以及2005年SFDA《化学药物杂质研究技术指导原则》的要求，对药物中超过鉴定限度的有关物质皆应明确其来

3、源，并推测可能的结构。我国的药物研发要想与国际接轨，就必须在有关物质研究的完整性和规范性上符合相关的要求。   按照研究方法的不同，有关物质的定性研究可以分为理论推导法、直接测定法和间接测定法等，在实际的应用中，这几种方法常常结合使用，相互印证。一般而言，由于有关物质的定性研究不能像原料药的结构确证一样提供全面的信息，因而需要尽可能采用多种方法（直接测定法例外），提供尽可能多的信息和证据，否则，有可能得到错误的结论。下面对几种方法进行分别说明：    1、理论推导法   理论推导法是药物化学家通过分析化合物的结构及其

4、合成路线，推测可能产生的杂质。理论推导法是获得有关物质定性分析的极为重要的手段，也可以给其他方法提供重要的指导。通过理论推导，我们可以对药物的杂质类型有一个初步的了解，对于后续的测定非常有用，因此，理论推导法也可以称为杂质谱分析。关于杂质谱分析，中心已有电子刊物进行了详细说明。需要强调的是，由于理论推导大多需要研究者有较深厚的合成背景，因而需要质量分析人员与合成人员的密切配合，深入了解药物的结构特定和详细的合成路线。另外，由于理论推导需要对合成路线中所有的杂质进行分析，因此需要了解每一步反应。对于采用外购中间体进行一

5、步或几步反应得到的产品，由于缺乏必要的信息，对于有关物质的定性研究十分不利，因此一般不建议采用这种合成方法。理论推导法可以采用以下几种方式：   （1）分析起始原料中可能存在的杂质   起始原料对于药物中的杂质谱的种类具有决定作用，通过对起始原料中杂质的分析，可以推测部分中间体及终产物中可能存在杂质的结构。例如：苯环衍生物的4-位卤化物中常会混有1-位卤化物，以其为起始原料则终产品中可能会生成1-位卤代的副产物。如氟哌啶醇结构为4-氟产物，通过对其起始原料的分析推测1-氟取代物是其可能的有关物质之一。   （2）分析

6、中间体杂质   化学反应一般不可能实现100％的转化，上一步反应的原料就可能成为后续反应乃至终产品中的杂质。例如：盐酸普鲁卡因的合成，由于还原反应的不彻底，硝基卡因混入后续步骤中，最后成为终产品中的一个主要杂质。   （3）分析副反应及副反应产物   化学反应往往会存在副反应，因此分析可能的副反应路线，就可以推测某些杂质的形成途径。分析副反应及副反应产物是推测终产品中杂质类型和结构的最为重要的途径之一。例如：如在某结构中引入反式双键，如果采用Wittig反应，则可能会产生一定量的顺式产物，该顺式产物及其后续衍生物即成

7、为终产品中可能存在的有关物质。   （4）推测降解产物   通过对药物本身的性质的分析可以推测可能的降解产物。通过对药物中的不稳定基团和活泼基团进行分析，可以初步推测药物的降解途径和降解产物。如常见的酯键（包括内酯）、酰胺键（包括内酰胺）、季铵键等不稳定结构以及酚羟基、噻吩基、吡啶基、醛基等活泼基团都容易生成降解物。例如：二肽药物甘氨酰-谷氨酰胺，在水溶液中易发生环合反应生成环-（甘氨酰-谷氨酰胺），酰胺键水解后生成的谷氨酸还可能会生成杂质焦谷氨酸，这些杂质都是质控研究的重点。再如：阿曲库铵结构中有酯键和季铵机构，通

8、过分析其机构即可预测酯水解产物和Hofmann消除反应产物是其主要的有关物质，需要进行相应的控制。    2、直接测定法   理论推导法是有关物质定性研究的重要途径，通过对化合物结构和合成路线的深入分析，可以为后续的研究提供非常重要的信息，起到事半功倍的效果。但理论推导法仅仅是对药物中可能存在的有关物质结构的预测，有关物质的结构最终还是需要通过