骨髓间充质干细胞修复关节软骨缺损研究进展

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1、骨髓间充质干细胞修复关节软骨缺损研究进展【关键词】骨髓关节软骨缺损很常见，30岁以上的美国人罹患有症状的髋或膝关节炎的发病率为9°/。，每年造成直接成本为286亿美元。由于不断攀升的发病率和不令人满意的远期临床疗效，使得关节软骨修复在21世纪仍然是临床的巨大挑战。软骨组织工程的出现为解决这个问题提供了新思路，使软骨组织缺损的完全再生成为可能。1关节软骨的结构及损伤特点论文联盟编辑。关节软骨属于透明软骨，覆盖于长骨末端，主要作用是减少关节表面的摩擦。组织学上胶原成份主要由II型胶原构成，光镜下基质略呈均质性。关节软骨具有层次特点，从表面到深部依次是：表面切线区、移行区、辐射

2、区和矿化区。各区域在细胞形态和密度、胶原原纤维含量和排列方向上具有一定的差异，整个关节软骨基质内的胶原原纤维呈拱形排列，有加固软骨组织的作用。关节软骨中，软骨细胞仅占软骨体积的5°/。〜10°/。。基质的主要成分是:水（占66%〜78°/。）、胶原（占13°/。〜18%）和蛋白多糖（占7°/。〜10°/。），这些基质成分共同维持软骨结构和功能的稳定。软骨缺损可由创伤、磨损、赘生物、先天性畸形等引起。创伤是导致关节软骨缺损的最常见原因，主要是由于运动或意外事故造成。损伤所产生的剪切力可导致关节软骨压迫性骨折或骨软骨分离。关节软骨属于透明软骨，受损后被周围组织形成的细胞和基质

3、恢复和替代，但软骨组织的修复能力很差，它的组织学和生物学特性限制了它的修复能力，多不能恢复原有的结构和功能：缺乏血管，使未分化间质细胞无法进入损伤部位进行类似其他组织的愈合过程；软骨组织本身缺乏修复缺损所必需的未分化细胞；软骨细胞包埋于致密的胶原-蛋白多糖基质中，限制了细胞的增殖和迁移能力；成熟的软骨细胞受到损伤时的合成能力虽然增加，但很有限而不能满足修复的需要［1］。2应用MSCs修复关节软骨间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)具有典型的干细胞特点，终身存在于骨髓和其他组织器官中，负责组织的修复和更新，而且具有多向分化潜能，在不同的诱导条件

4、下可以分化成许多不同的组织［2］，如骨组织、软骨组织、脂肪组织、内皮组织、肌肉组织、神经组织、上皮组织等。由于MSCs的自我复制和多向分化的能力，近年来成为组织工程骨构建过程中最常用的种子细胞［3］。骨髓MSCs取材方便、创伤小且易于从骨髓中分离及体外扩增纯化，不像滑膜、脂肪等来源的MSCs原代培养需要酶消化预处理。骨髓MSCs虽仅占有核细胞数的％〜°/。，但始终稳定保持分化成软骨细胞的能力，是终身可用的软骨前体细胞。骨髓MSCs具有CD105（即TGF3受体），细胞成软骨潜能似与CD105表迖有关。与滑膜、脂肪等来源的MSCs相比，骨髓MSCs标志基因在平面培养时差异不

5、明显，而在三维高密度培养时基因差别显著，有且只有骨髓MSCs的软骨分化才能获得明显的改善，所以是用于软骨组织工程学研究较理想的种子细胞［4］。通过对MSCs细胞的分离和体外培养以及对培养条件的控制，可以促进MSCs细胞分化成软骨细胞。3载体选择应用于关节软骨缺损修复的支架材料有很多，它为组织形成提供空间架构支持，在促进组织形成方面也起着关键的作用。主要有2种，一类是天然材料，另一类是人工材料。天然材料的支架材料包括藻酸钙、胶原、纤维蛋白、壳聚糖、透明质酸和硫酸软骨素等。天然支架的优势在于来源广泛，价格低廉，具有良好的生物相容性，对机体刺激作用较小，同时具有细胞识别信号（如

6、RGD序列等），利于细胞粘附、增殖和分化，其有机、无机成分比例合适，具有比人工合成材料更好的微结构和功能。天然材料的缺点是机械性能差，还有可能存在免疫原性和不同批次质量差异的问题，因此其应用受到限制。目前在软骨工程领域，应用最多的主要有胶原和纤维蛋白2种材料。人工材料包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇对苯二酸酯一聚丁烯对苯二酸酯(PEGTPBT)、聚氨酯(polyurethane)、聚乙烯氧化物(polyethyleneoxide)等。优势在于可批量生产，重复性好，形态结构可控性强，能规模生产，但生物相容性并非很理想，

7、亲水性差，对细胞吸附不足，降解过程代谢产物产生炎性反应。为了克服人工合成材料和天然材料各自存在的缺陷，将人工合成材料和天然材料复合制成复合支架，使其兼具二者优点。如三维PLA藻酸盐混合支架，异丙基丙烯酰胺与水溶性壳聚糖之热敏共聚物复合支架等。目前还有学者利用纳米材料制成仿生支架，使其更利于诱导软骨细胞形成。4生长因子选择正常软骨组织由软骨细胞和细胞外基质组成。各种生长因子，包括TGF、IGF和FGF等，对于软骨细胞的增殖、分化和保持稳定性有重要作用，它们共同维持着软骨组织的结构和功能。软骨组织工程研究采用的生长因子包括BMP、