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时间:2018-10-12
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1、胃癌血管生成拟态之自噬特异性基因beclin研究背景胃癌(gastriccancer)是人类消化道高发恶性肿瘤,其发病率逐年上升。现今胃癌的治疗方法主要依赖手术、化疗以及其他辅助治疗,尽管临床中治疗手段日益更新,但对于胃癌的治疗效果仍不理想。故寻找一种更为有效的治疗方法来降低胃癌的转移率和复发率,改善患者预后,提高患者生存几率具有重大现实意义。现已证实,实体肿瘤的生长及存活依赖血管形成。新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给,也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径,同时新生的血管也是肿瘤向远处转移的重要途径;而在没有血管形成的情况下,肿瘤的营养供给及代谢物排泄仅能靠简单的物理弥散
2、,这就严重地限制了肿瘤细胞的生长及其向远处扩散的可能性。大量研究证实肿瘤血管形成与肿瘤病人的预后有密切的相关性,而抗血管形成治疗可以有效地控制肿瘤的生长,因此,肿瘤新生血管被认为是一个有价值的治疗靶点,抗肿瘤新生血管研究也是肿瘤学中的一个研究热点。过去人们证实肿瘤组织的血供主要由人体内肿瘤组织周围血管通过长入肿瘤内部供应其氧气及营养,人们通过研究针对上述肿瘤血管的特效抑制药物阻滞血管长入肿瘤内部进而饿死肿瘤,但深入的临床研究发现,这种药物并不能够完全阻滞肿瘤血管形成,这使得人们怀疑,是否有新的不依赖人体已有血管的肿瘤血管形成方式存在,1999年,Maniotis等人在高度恶性的黑色素
3、瘤内部发现了一种新的肿瘤血管形成方式:血管生成拟态(vasculogenicmimicry,VM)。这种血管不依赖已有人体血管,完全由肿瘤细胞自身排列形成。人体内血浆及红细胞完全可以通过此血管引入肿瘤组织内部并提供氧气及营养改善肿瘤深处缺血缺氧的不良环境。针对血管生成拟态的治疗进而发挥阻滞肿瘤生成生长已逐渐成为人们研究的重点,而其形成机制的研究不足极大地阻碍了人们的临床研究进度。目前人们认为肿瘤血管拟态的形成主要与肿瘤内部主导肿瘤组织分化发展的肿瘤干细胞密切相关:在缺血缺氧的恶劣环境下,肿瘤干细胞内部多潜能基因激活,调节自身分化能力,定向分化为管样结构,输送红细胞及氧气并排出细胞代谢
4、产物。另外有研究表明细胞外缺氧环境对肿瘤干细胞分化功能的启动及血管样结构的形成尤其重要,缺氧诱导因子HIF被证实是VM形成过程中上游调节重要因子。还有学者认为细胞外环境中的上皮细胞间质转化(EMT)过程及肿瘤细胞自身侵袭能力也是VM形成调控过程中的重要一环。HanC等日本学者发现在人体胃癌肿瘤组织中VM表达与自噬特异性基因表达高度相关,我们有理由相信自噬极有可能参与并调节VM的形成,但具体作用及机制未明确,本实验旨在通过模拟体内拟态血管形成并检测自噬特异性基因beclin-1的表达,证实自噬参与拟态血管的形成并进一步通过干扰beclin-1表达后再观察VM形成能力变化,细胞多潜能基因
5、表达变化,细胞侵袭及生存能力变化阐明自噬在肿瘤血管生成拟态中的作用及其相关机制。引言肿瘤血管为肿瘤供给氧气及营养物质,与此同时也为肿瘤细胞转移、扩散提供了通道。恶性程度高,侵袭能力强的肿瘤组织中血管往往也较丰富(1,2),近年来一种新的肿瘤组织血管形成方式肿瘤血管形成拟态(vasculogenicmimicry,VM)被发现,与借助已有人体血管长入肿瘤的传统方式不同,肿瘤细胞在缺氧环境下通过自身特异性有序分化排列形成VM样管样结构,它连接肿瘤周围人体血管并为肿瘤提供氧气养料及转移通道(3,4)。这种血管样结构在多种恶性肿瘤组织中被发现并与肿瘤恶性程度及不良预后相关(5-7)。自噬是一
6、种程序性细胞死亡方式,但不同于凋亡的是,它不但可以特异性运输细胞内坏死细胞器进入溶酶体内降解,而且还能产生ATP及细胞器合成原料从而维持细胞内环境稳定(8,9),虽然在多种肿瘤细胞的发生发展中自噬活性往往升高,但其具体机制及意义未明,有研究表明自噬由于其独特的功能参与并加强了细胞对体内恶劣环境的抵抗作用(10,11),自噬缺乏的肿瘤细胞在放化疗等不利环境下更容易发生DNA损伤及基因表达失控。但是也有研究认为自噬由于能够稳定基因表达,防止细胞外恶劣环境对细胞内环境的影响从而抑制基因突变及原癌基因激活,借此发挥抑癌作用。目前自噬对肿瘤的双向调节现象已被广泛认知,但其在肿瘤发生发展中的机制
7、与意义仍未明确。HanC等日本学者发现:在胃癌患者体内,VM高表达的肿瘤组织其自噬特异性基因beclin1及LC-3表达明显高于VM低表达的肿瘤组织,自噬激活与VM形成、患者预后密切联系。据此我们推测:自噬极有可能参与肿瘤血管生成拟态的形成并借此帮助肿瘤细胞在缺氧环境下的生存。本实验旨在通过体外条件下模拟体内VM形成过程并进一步研究自噬对胃癌VM形成的调控作用及机制。转染前取对数生长期的SGC7901细胞2.5X105个/孔借种于6孔板中37℃,5%CO2
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