肿瘤血管生成拟态临床观察.doc

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1、肿瘤血管生成拟态临床观察实体瘤在体内直径达2mm以上时，其必需形成自身的血管网络输送营养物质,否则不能继续生长，同时血管生成在肿瘤的侵袭、转移过程中也起了重要的作用。但在1999年，Maniotis等[1]在对眼葡萄膜色素瘤及转移性皮肤黑色素瘤的研究中发现了一种无内皮细胞参，肿瘤细胞沿管道壁排列，过碘酸酸希夫（periodicacid-SchiffreagentPAS）染色阳性的细胞外基质包绕的管道状结构，这种结构中可以见到红细胞，血管造影证实为血管样结构，他们认为这种结构为实体恶性肿瘤获得血供的另外一条途径，并将其命名为血管生成拟态（Vasculogenicmimicry）

2、。血管生成拟态现象的报道还见于乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤。血管生成拟态成为近年来肿瘤学研究热点，本文将近年来的研究进展综述如下：1、血管生成拟态特征1．1血管生成拟态的鉴定Maniotis等[1]在对眼葡萄膜色素瘤及转移性皮肤黑色素瘤的研究中发现，肿瘤的组织切片中发现了一种相互连接的规律的袢环状网络结构，这些结构被PAS阳性的细胞外基质包绕，管道中可见红细胞，血管造影显示有血流通过证实为血管样结构。后来经光镜、透射电镜及血管内皮细胞标志物（组织因子Ⅷ相关抗原、CD31、CD34、Ulex、Flk-1）的免疫组化检测，均没有发现血管内皮细胞的存在[2,3]。目前认为[4]过碘酸

3、希夫反应(periodicacidschiff,PAS)染色是确定VM的必须条件,这是因为:（1）利用血管标记物（荆豆凝集素、CD31和CK34）不能观察到已经证实了PAS阳性染色的VM形态；（2）PAS阳性染色的管道显示血管直接相同；（3）荆豆凝集素标记的PAS阳性颜色管道可用来进行三维重建以显示管道的分支和环状形态。1．2血管生成拟态与血管生成的结构的异同（1）血管生成拟态管道基底膜上覆着的是条索状的肿瘤细胞，而正常的血管基膜上覆盖的是内皮细胞。（2）VM管道中有一层厚薄不一的PSA阳性物质将肿瘤细胞与血流分开，而正常血管中血液直接与内皮细胞接触。（3）肿瘤内部血管存在着

4、较正常大的内皮细胞窗孔，常有红细胞漏出，而VM很少看到有红细胞漏出。（4）肿瘤内部血管可以见到微血栓形成，而VM很少见微血栓形成。（5）在肿瘤的动物模型中，有VM很少见到中央性坏死，无VM的常可见到中央性坏死2、肿瘤血管生成拟态形成的机制2.1肿瘤细胞方面的机制。2.1.1肿瘤细胞基因型向胚胎样多能干细胞转化5Maniotis等[1]注意到高侵袭性人黑色素瘤细胞与低侵袭性的黑色素流细胞相比，细胞可收缩，其内流动性含水凝胶发生形态改变，他们认为其细胞内认该发生了生物化学变化。用cDNA微阵列技术对高侵袭性与低侵袭性人黑色素瘤细胞5000个基因进行分析，有210个基因存在表达差异

5、，这些基因与多种内皮细胞和造血干细胞表型相关，表明高侵袭性的黑色瘤细胞的基因型发生了向多能胚胎样干细胞方向的转化。Hendrix等[5]认为正是由于基因的表达差异使表型发生了转变，有类似胚胎细胞可塑强的特点，共同表达肿瘤细胞和内皮细胞基因的某些特性，并且能够模拟原始内皮细胞的生物特性形成PAS阳性的血管样管道。Seftor等[6]在对黑色素瘤细胞株MUM-2动物建模中发现，MUM-2细胞分化成两个克隆MUM-2B和MUM-2C，MUM-2B是上皮样的，表达间质和上皮样表型，侵袭性高，能形成血管生成拟态；而MUM-2C只表达间质样细胞表型，侵袭性低，不能形成血管生成拟态。比较两

6、者发现，有210个基因表达不同，MUM-2B分子标志与多能的胚胎样的基因型很相似。2.1.2分子信号机制Hess[7]等发现高度恶性的黑色素瘤细胞可能在VM形成的信号转导通路中存在一种局部粘附斑激酶(FocalAhdesninaes，FAK)介导的信号转导通路。在此通路中信号分子通过整合素受体结合，激活FAK关键性的酪氨酸残基Tyr397和Ty576磷酸化，AFK的磷酸化通过MApK通路，特别是MEKI/2一Ekrl/2通路，激活尿激酶活性，增加黑色素瘤细胞形成VM的能力。而且使用FRNK阻断AFK信号转导途径后尿激酶活性显著下降，黑色素瘤细胞形成VM的能力降低，比较研究高侵

7、袭性与低侵袭性黑素瘤细胞发现，蛋白酪氨酸激酶的表达在高侵袭性黑色素瘤中明显升高。这种酶与细胞粘附、迁移和侵袭等过程中信号传导蛋白的磷酸化密切相关。通过体外免疫荧光研究发现，蛋白酪氨酸激酶的活性在血管生成拟态局部活性明显增加，而且上皮细胞激酶（EphA2）作为酪氨酸蛋白激酶的一个受体特异的在高侵袭性的黑素瘤细胞中表达，用酪氨酸蛋白激酶抑制剂或封闭磷酸化酪氨酸蛋白激酶受体——上皮激酶，敲除EphA2基因能明显抑制管状结构的产生[8]。Hendrix等[9]在对高侵袭性与低侵袭性的黑素瘤细胞的对比分析中发现，