nonparallel对ad认知功能障碍改善的研究进展

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1、Nonparallel对AD认知功能障碍改善的研宄进展1.湖南医药学院检验医学院418000;2.南华大学附属第一医院神经内科421000【中图分类号】R749.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867(2016)-1-113-02阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease,AD)是老年和老年前期最常见的神经系统退行性病变,以慢性、进行性认知功能障碍,伴随思维、心境、行为改变和智力记忆袞退为其主要临床特征,它是导致老年期痴呆最常见的疾病,约占老年期痴呆的60-80%[1-2]。据世界卫生组织推算,2040年以前每2

2、0年AD的发病率提高一倍。在美国,AD的年死亡率已达66%,并且有逐年增加的趋势[3]。随着我国人口老龄化加速,AD的患病率也逐年增高。因此,AD不仅是一个医学问题,而且也是一个社会问题,它己成为神经系统疾病研究的热点之一。(一)AD病因与GSK-3、CDK5和SynapsinI的研宄现状目前关于AD病因的胆碱能祌经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、炎症假说、胰岛素假说、自由基损伤假说和ApoE基因突变假说等等,假说之间的关系以及各种假说在AD病理生理过程中所占的权重还不甚明了。众所周知,AD的病理学是以脑组织内大量β

3、-淀粉样多肽(β-amyloid,Aβ)沉积为核心,以及周边增生的其他组织共同组成的神经炎性斑(neuriticplaques,NP)。同时,由于神经皮质和海马处的微管相关蛋白-tau过度磷酸化形成双螺旋细丝,从而减弱其结合到微管的亲和力,破坏了祌经元微管蛋白所构成的骨架稳定性,进而形成神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)[4]。普遍认为,AD是NP和NFTs两种主要因素共同作用,破坏神经元及突触功能,最终导致胆碱能祌经元、NMDA受体相关祌经元在内的多种祌经元死亡、缺失,但是AD患者的

4、临床痴呆程度主要还是与NFTs的数量密切相关[5-6]。故而研究抑制tau蛋白过度磷酸化的药物可能成为治疗AD的有效方法。糖原合成酶激酶-3(glycogensynthasekinase-3,GSK3)和细胞周期蛋白依赖性激酶-5(cyclin-dependentkinase-5,CDK5)都是多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。最初研究发现GSK-3可使糖原合成酶磷酸化而抑制糖原合成,是参与糖元合成的限速酶之一,但现在的研究已经证实GSK-3还是Wnt/wingless、PI3-Kinase/AKT、Hedgehog等多种信号转导通路中的重要组

5、成部分[7-8]。B前奋许多文献证明,通过抑制GSK-3对肿瘤、糖尿病、心脏肥大、神经炎症和神经变性型病变等诸多疾病均有潜在的治疗效果[9-13]。其中GSK-3β(又称tau蛋白激酶-1)被认为参与了tau蛋白、淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)和早老素等的相互作用[14]。Tau蛋白过度磷酸化是由于蛋白激酶及磷酸化脂酶调节失衡引起,在催化tau磷酸化冇关的蛋白中,CAMP依赖的蛋白激酶(cAMPdependentproteinkinase,PKA)的激活仅使得培养细胞的Ser214位点的磷酸

6、化明显增加。GSK-3β能更好地磷酸化tau蛋白微管结合域下游的磷酸化位点,而CDK5则更容易磷酸化tau蛋白微管上游的位点[15],因此这两种蛋白显得更有意义。此外,对于tau蛋白的成纤维作用,不同的位点也有不同的影响,tau蛋白C末端的磷酸化更有利于tau蛋白聚集成纤维状结构[16],其中CDK5主要作用的是tau蛋AN段磷酸化,而GSK-3β对tau蛋白微管结合域C端位点的磷酸化能力较强,所以GSK-3β具奋更强导致NFTs产生的能力[15]。GSK-3β使tau蛋白多个位点磷酸化的作用机制可能与

7、磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶C通路冇关[17-18]。冇动物实验证明,GSK-3β可能是AD脑中引起tau蛋白过度磷酸化最关键的激酶之一,且AD患者脑内GSK-3含量比正常人脑内含量高许多[19]。冋时奋研究表明,主要分布在神经元突触前活动区的突触蛋RI(Synapsinl)是调节递质释放的十分关键的蛋白[20],被认为是突触蛋白(Synapsin,SYN)家族中参与学记忆最为重要的蛋白[21]。而GSK-3可通过直接干扰synapsinI的基因水平或者干扰突触前膜轉离子内流从而影响Synapsin1[22]表达,因此,抑制GSK-

8、3β的活性可能对防止ptau过度磷酸化及改善阿兹海默症认知功能障碍有效。(二)Kenpaullone与GSK-3、CDK-5/P25的关系研究GSK-3&

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