nonparallel对ad认知功能障碍改善的研究进展

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1、Nonparallel对AD认知功能障碍改善的研宄进展1.湖南医药学院检验医学院418000；2.南华大学附属第一医院神经内科421000【中图分类号】R749.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867(2016)-1-113-02阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是老年和老年前期最常见的神经系统退行性病变，以慢性、进行性认知功能障碍，伴随思维、心境、行为改变和智力记忆袞退为其主要临床特征，它是导致老年期痴呆最常见的疾病，约占老年期痴呆的60-80%［1-2］。据世界卫生组织推算，2040年以前每2

2、0年AD的发病率提高一倍。在美国，AD的年死亡率已达66%,并且有逐年增加的趋势［3］。随着我国人口老龄化加速，AD的患病率也逐年增高。因此，AD不仅是一个医学问题，而且也是一个社会问题，它己成为神经系统疾病研究的热点之一。(一)AD病因与GSK-3、CDK5和SynapsinI的研宄现状目前关于AD病因的胆碱能祌经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、炎症假说、胰岛素假说、自由基损伤假说和ApoE基因突变假说等等，假说之间的关系以及各种假说在AD病理生理过程中所占的权重还不甚明了。众所周知，AD的病理学是以脑组织内大量β

3、-淀粉样多肽(β-amyloid，Aβ)沉积为核心，以及周边增生的其他组织共同组成的神经炎性斑(neuriticplaques,NP)。同时，由于神经皮质和海马处的微管相关蛋白-tau过度磷酸化形成双螺旋细丝，从而减弱其结合到微管的亲和力，破坏了祌经元微管蛋白所构成的骨架稳定性，进而形成神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)［4］。普遍认为，AD是NP和NFTs两种主要因素共同作用，破坏神经元及突触功能，最终导致胆碱能祌经元、NMDA受体相关祌经元在内的多种祌经元死亡、缺失，但是AD患者的

4、临床痴呆程度主要还是与NFTs的数量密切相关［5-6］。故而研究抑制tau蛋白过度磷酸化的药物可能成为治疗AD的有效方法。糖原合成酶激酶-3(glycogensynthasekinase-3,GSK3)和细胞周期蛋白依赖性激酶-5(cyclin-dependentkinase-5,CDK5)都是多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。最初研究发现GSK-3可使糖原合成酶磷酸化而抑制糖原合成，是参与糖元合成的限速酶之一，但现在的研究已经证实GSK-3还是Wnt/wingless、PI3-Kinase/AKT、Hedgehog等多种信号转导通路中的重要组

5、成部分［7-8］。B前奋许多文献证明，通过抑制GSK-3对肿瘤、糖尿病、心脏肥大、神经炎症和神经变性型病变等诸多疾病均有潜在的治疗效果［9-13］。其中GSK-3β(又称tau蛋白激酶-1)被认为参与了tau蛋白、淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)和早老素等的相互作用［14］。Tau蛋白过度磷酸化是由于蛋白激酶及磷酸化脂酶调节失衡引起，在催化tau磷酸化冇关的蛋白中，CAMP依赖的蛋白激酶(cAMPdependentproteinkinase,PKA)的激活仅使得培养细胞的Ser214位点的磷酸

6、化明显增加。GSK-3β能更好地磷酸化tau蛋白微管结合域下游的磷酸化位点，而CDK5则更容易磷酸化tau蛋白微管上游的位点［15］,因此这两种蛋白显得更有意义。此外，对于tau蛋白的成纤维作用，不同的位点也有不同的影响，tau蛋白C末端的磷酸化更有利于tau蛋白聚集成纤维状结构［16］，其中CDK5主要作用的是tau蛋AN段磷酸化，而GSK-3β对tau蛋白微管结合域C端位点的磷酸化能力较强，所以GSK-3β具奋更强导致NFTs产生的能力［15］。GSK-3β使tau蛋白多个位点磷酸化的作用机制可能与

7、磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶C通路冇关［17-18］。冇动物实验证明，GSK-3β可能是AD脑中引起tau蛋白过度磷酸化最关键的激酶之一，且AD患者脑内GSK-3含量比正常人脑内含量高许多［19］。冋时奋研究表明，主要分布在神经元突触前活动区的突触蛋RI(Synapsinl)是调节递质释放的十分关键的蛋白［20］,被认为是突触蛋白(Synapsin,SYN)家族中参与学记忆最为重要的蛋白［21］。而GSK-3可通过直接干扰synapsinI的基因水平或者干扰突触前膜轉离子内流从而影响Synapsin1［22］表达，因此，抑制GSK-

8、3β的活性可能对防止ptau过度磷酸化及改善阿兹海默症认知功能障碍有效。(二)Kenpaullone与GSK-3、CDK-5/P25的关系研究GSK-3&