map3k1在肿瘤mapk信号传导通路中作用的研究进展

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1、MAP3K1在肿瘤MAPK信号传导通路中作用的研宄进展吉林省延边大学附属医院口腔科延吉133000摘要：MAP3K1是促分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶(MAP3K)家族的一个成员，调节细胞凋亡、生存、迁移、分化等多重作用。MAP3K1既可以调节蛋白质磷酸化，乂参与泛素-蛋白酶系统。全K:MAP3K1调节细胞迁移，在半胱氨酸-天门冬氨酸蛋白酶(Caspase-3)酶切生成的C-端片段含激酶结构域促进细胞凋亡。MAP3K1调节细胞命运的重要功能，意味着其可能是控制癌症的靶点。近期的大量基因组学研究，MAP3K1基因拷贝数异常、染色体突变、基因无效突变,发牛.在大量不同类型癌症。认识MAP3K1

2、基因及其蛋白功能在不同类型癌症中的改变，为研宄肿瘤细胞药物治疗靶点提供指导意义。关键词：分裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶;促分裂原激活蛋白激酶;信号传导；癌症促分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase；MAPK)是进化高度保守的信号通路网络的重要调节者，在细胞生理学中起到多方面的重要作用［1］。可以被多种刺激激活，几乎在所有细胞中调节重要功能。这一信号转导网络包括3条连续的磷酸化步骤：MAP3Ks→MAP2Ks→MAPKs。人源MAP3K1(MEKK1)是一种196kDa丝氨酸-苏氨酸激酶，与其他的MAP3KS相比较，除了保守的激酶

3、结构域以外，MAP3K1具有SWIM、RING、UIM结构及相关功能［2］。研究表明，MAP3K1参与多种正常细胞和癌症细胞的细胞生存、凋亡、运动、迁移。最近，关于Map3kl基因的遗传学改变的研究在多种癌症的遗传分析研宄中展开。1MAP3K1结构MAP3K1的激酶结构域位于氨基酸残基的羧基端。MAP3K1选择性磷酸化和激活MAP2K4,依次磷酸化和激活jNK［3］。MAP3K1也能磷酸化和激活MAP2K1/2和MAP2K7，依次分别磷酸化和激活ERK1/2和jNK［4］。激酶结构域上游是一个保守的Caspase-3酶切位点和一个泛素作用序列［5］。自Caspase-3酶切位点将C-端激酶

4、结构域和N-端调节结构域裂解，将激酶结构域释放到细胞质中，在MAP3K1诱导细胞凋亡作用中是必须的。在所冇MAP3KS中，MAP3K1的独特之处在于其N-端奋着1个SWIM结构域和1个RING结构域［2］。与许多含有RING结构域的蛋白质类似，MAP3K1存在E3泛素连接酶活性。MAP3K1催化cdun和ERK1/2多泛素化，导致其在蛋白酶体的降解［6］。SWIM结构域直接结合c-Jun，是MAP3K1介导的c-Jun泛素化所必须的［7】。（图1）3MAP3K1调节癌症细胞迁移MAP3K1调节多种细胞的运动和迁移。Map3kl基因敲除的新生小鼠不能完成眼睑的闭合，因为缺少上表皮迁移［13】

5、。缺乏MAK3K1的胚胎成纤维细胞和干细胞运动能力受损，而高表达的MAP3K1诱导板状伪足样结构的形成［13］。MAP3K1调节细胞运动，在某种程度上受到定位于黏着斑的钙蛋白酶的调节。MAP3K1在肌动蛋白纤维和黏着斑连接位点激活ERK1/2,进而激活钙蛋白酶。钙蛋白酶催化分解多个黏着斑蛋白质，这些蛋白质涉及控制迁移过程中的尾部分离。MAP3K1通过控制AP-1转录因子的表达、活性、稳定性，调节尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的表达［14］。uPA催化血纤溶酶蛋白溶酶原降解，产生活化的血纤维蛋白溶酶，导致细胞外基质的降解。缺乏MAP3K1表达减少细胞迁移、侵袭，延缓肿瘤转移［14］。这表明

6、MAP3K1在调节肿瘤细胞恶变以及侵袭周围正常组织过程中起到潜在的作用。4展望癌症基因组数据库中某个特定遗传学改变的意义，在于其引发的特定通路的改变或是功能复合体的改变。S前，MAP3K1在信号传导网络中处于节点位置，细胞类型和组织环境在MAP3K1调节细胞结局方面起到至关重要的决定因素。在许多类型的肿瘤中存在MAP3K1突变，因此研究MAP3K1的功能对解释MAP3K1改变引起的肿瘤表型变化有着非常重要的意义。参考文献：[1]UhlikMT，AbellAN，CuevasBD，NakamuraK，JohnsonGL.WiringdiagramsofMAPKregulationbyMEKK1

7、，2，and3.BiochemCellBiol.2004；82：658-63.[2]MakarovaKS,AravindL，KooninEV.SWIM，anovelZn-chelatingdomainpresentinbacteria，archaeaandeukaryotes.TrendsBiochemSci.2002；27：384-6.[3]YanM,DaiT，DeakJC，etal.Activationofstres