在小鼠骨髓移植中ccr5与急性移植物抗宿主病的相关性研究.doc

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1、在小鼠骨髓移植中CCR5与急性移植物抗宿主病的相关性研宄【摘要】本研究评价供者CCR5在经过强化预处理的骨髓移植动物模型受者体内的作用，为今后的异基因造血干细胞移植的临床应用提供科学依据。经过致死剂量照射的BALB/c小鼠接受异基因C57BL/6小鼠的骨髓移植。根据回输的细胞不同实验分为4组：B6CCR5K0组，受者接受C57BL/6CCR5-/-小鼠骨髓和脾脏细胞；B6WT组，受者接受野生型C57BL/6小鼠骨髓和脾脏细胞;B6CCR5K0BMC组，受者只接受C57BL/6CCR5-/-小鼠骨髓细胞；B6WTBMC组，受者只接受野生型C

2、57BL/6小鼠骨髓细胞。结果表明：较之B6WT组，B6CCR5K0组小鼠以更快的速度死于急性GVHD;其受者体内的CD8+T细胞更大量的增殖；其T细胞恢复后产生更多的INF-Y和TNF-a并且由于其T细胞有丝分裂原刀豆素水平处于较高水平，从而进一步促进T细胞的增殖，提示CCR5的作用之一是下调参与排异反应的供者CD8+T细胞的增殖。组织学评价提示，移植剔除CCR5基因受者细胞的小鼠肾脏出现了病理损伤并且肝脏存在有更为严重的病理变化。结论：剔除CCR5基因的异基因骨髓移植使GVHD发病率的增加，供者CD8+T细胞在受者体内增殖增加以及肝肾

3、损害加重，这提示CCR5在异基因骨髓移植中起着重要作用。【关键词】CCR5；GVHD；异基因造血干细胞移植；CD8+细胞Graft-vs-hostdisease(GVHD)remainsamajorsourceofmorbidityinpatientsafterallogenEicbonemarrowtransplantation(BMT).AcuteGVHDisacomplexpathologicalprocessinvolvingnumerouscelltypesandtargettissues.Atitscore,acuteGVHD

4、startsoutasanimmunologicalrecognitionofthedonorTcellstothegeneticallydisparaterecipient.However,theprocessthenamplifiesastheseTcellsexpandand,withthehelpofinflammatorycytokines(inpartproducedinresponsetotheintensivecondi-tioninginBMTaswellastheTcellsthemselves)，recruitoth

5、ercellsinthegenerationoforgandamage[1,2].Thisinpartisthe“cytokinestorm’，thatfuelsGVHDpathogenesis[3].MultipleorgansareaffectedinacuteGVHDincludingtheskin,gut,lungs,andliver.WhilemanyfactorscaninfluencethegenerationofGVHD,itisclearthattheextensiveconditioninginBMTcontribut

6、estothegeneratiHDinbothmanandmoustheimportanceofmodheconditioningregiBMT.ChemokinesareakinesthatmodulateionandpathologyofGV4,5],emphasizingelsthatcanreflecttmensusedinclinicaldiversegroupofcytommunecelltraffickingandfunction[6,7].Duetothepropertiesofchemokines,ithasbeenpo

7、stulatedthatchemokinesmayplaycellsinaCD8+Tcell_RecentreportsalsoimediatedGVHDmode1.ndicatedthatblockaaroleinGVHD.Serodyetal[8]demonstratedreducedlethalityinrecipientsofdonorTcellsfromMIP-1a-deficientmicecomparedtowild-type(WT)TdeofCCR5usingneutralizingantibodiescouldalsop

8、rotectfromGVHDusingaparentintoFIGVHDmodel[9].ThisreportandanotherusingCCR5K0miceinthesamemodelin