第十八章抗生素3四环素类课件

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1、第十八章抗生素第三节四环素类抗生素（TetracyclineAntibiootics）一、基本结构四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素具十二氢化并四苯的基本母核。四环素类抗生素是氢化并四苯的衍生物。四环素类抗生素结构中有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。ABCD567C11-C12a的双酮系统发展及构效关系第一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomycesauraofaciens）分离得到第一代天然四环素药物二、四环素类抗生素的发展及构效关系1、第一代天然四环素类抗生素金霉素（Chlortetracyc

2、line），化学名7-氯四环素。为第一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomycesauraofaciens）的培养液中分离得到。临床上用其盐酸盐。性状：本品为金黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，[α]25D–220-450。溶于水，生理食盐水及葡萄糖溶液，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和乙醚。用途：本品用于治疗斑疹伤寒、原发性异型肺炎、泌尿道感染和阿米巴痢疾等。其次对结膜炎、砂眼等也有效。第十八章抗生素第三节四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系20世纪50年代相继发展了第一代天然四环素类药物，有土霉素（Oxytetracyglin

3、e）、四环素(Yetracycline)、地美环素（Demeclocycline）。天然四环素类抗生素的缺点：化学结构不稳定，易产生耐药性，6-位羟基极性大，影响药物体内吸收以及易发生脱水反应，影响抗菌活性。第十八章抗生素第三节四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系2、第二代半合成四环素类抗生素对天然四环素药物进行结构改造，主要是在5、6、7位进行。1）6位去氧6-脱氧土霉素：(也叫多西环素、强力霉素，Doxcycline)，临床应用其盐酸盐。即是将土霉素的6-位羟基去除。极性降低，体内排泄慢，作用时间长，为第一个长效四环素类药物。-OHpenem2）6位

4、去除甲基米诺环素（Minocycline，二甲胺四环素），去除四环素中的6-位甲基和羟基，在7位上引入二甲胺基。抗菌作用强于多西霉素。说明6-位甲基对抗菌活性影响不大。根据这一构效关系从而相继开发了美他环素（Methacycline，甲烯土霉素）、去甲环素（Demecycline）、山环素（Sancycline）。美他环素的结构：6位为甲烯基-CH3第十八章抗生素第三节四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系第十八章抗生素第三节四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系3）2位酰胺基团的氨基上引入亲水基团2-位酰基是抗菌活性基团，不能去除，但酰胺基

5、团的氨基上可引入亲水基团，以增加药物的可溶性。氢吡多西环素（Pyrrodoxycline），多西环素2位酰胺基中氢以N-甲基氢化吡啶取代得到。4）7位引入吸电子基团如硝环素——山环素中7位连以吸电子基团——硝基而得。R5=第十八章抗生素第三节四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系四环素药物的构效关系：1）四个环为生物活性必须结构，A环中的1-4位取代基是抗菌活性的基本药效团，但2-位酰胺基中的氢的取代可改变四环素的溶解性。如氢吡四环素的水溶性增强。2）C11-C12a的双酮系统也是抗菌活性结构；NO2第十八章抗生素第三节四环素类抗生素二、四环素类抗生素

6、的发展及构效关系3)5-9位可以进行结构改造可保留或增强抗菌活性。7位上引入吸电子基能增强抗菌活性，并且比9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入亲水基团可提高对G+耐药菌的活性。4)6位羟基易引起脱水和开环反应，并使脂溶性降低，影响体内吸收，可加以改造。改造方法：A：6-位去氧，如多西环素B：6位引入甲烯基，如美他环素C：6-位去甲基，如去甲环素；或6-位去氧并去甲基，如山环素。D：6位碳原子替以硫原子，如硫代四环素硫代四环素:全合成抗生素，抗菌作用强于多西环素，第十八章抗生素第三节四环素类抗生素三、四环素类抗生素的化学性质2、脱水反应在酸性条件下，6-位羟基和5a

7、位的H脱去一分子水——发生消除反应，形成黄色脱水物，抗菌活性减弱或完全消失。3、开环反应在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯结构的异构体。反应历程：在OH-的作用下，C6羟基形成氧负离子，向环上的C11羰基碳正离子进行分子内亲核进攻，导致C环破裂，形成内酯。抗菌活性丧失。米诺环素、山环素等没有C6羟基的四环素类药物不发生脱水和开环反应。4、差向异构化C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6）可发生差向异构化，形成差向异构体。磷酸根、醋酸根等阴离子可加速差向异构化。反应历程：在酸性溶液中，叔氮结合质子形成季铵阳离子，使得同碳上的氢极易脱