bmp-9与肥胖及糖尿病关系研究进展

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1、BMP-9与肥胖及糖尿病关系研宄进展重庆医科大学附属第二医院内分泌科重庆市渝中区400010【摘要】骨形态发生蛋白9(BMP-9)是转化生长因子超家族成员之一。先后被发现具有诱导骨、软骨、初带、肌腱、祌经组织分化形成及调节血糖、血脂代谢的作用。木文通过文献回顾着重对BMP-9与肥胖及糖尿病的关系进行综述，为肥胖及糖尿病的防治提供新的思路。【关键字】骨形态发生蛋白-9糖尿病肥胖【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】2096-0867(2016)13-207-02前言：肥胖及其并发症，包

2、括胰岛素抵抗、2型糖尿病己成为全世界的公共卫生问题，是世界医疗的经济负担。肥胖是指体重超重，然而除了体重，体内脂肪的分布对肥胖及其并发症的发生、发展非常重要［1］。脂肪组织分为白色脂肪和棕色脂肪组织两大类。白色脂肪组织是储存脂肪的仓库，也是分泌脂肪因子的内分泌器官。促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子分泌失调可以导致肥胖，与胰岛素抵抗有关，是2型糖尿病的一个特点［2］。棕色脂肪组织通过利用线粒体内膜解偶联蛋白1将化学能转换为热能，还可以提高葡萄糖稳态及胰岛素敏感性。既往认为棕色脂肪组织在胎儿时期开始形成，

3、出生后逐渐减少，到出生后9个月消失，直到2009年发现成人锁骨上、颈部、肾上腺存在棕色脂肪组织［3］。研究表明，米黄色脂肪细胞可以在白色脂肪组织中发挥棕色脂肪细胞的作用［4］。到目前为止，一共得到20余种BMPs,除了能诱导骨、软骨形成，对胆碱能神经元乙酰肭碱的合成及肭碱能分化发挥作用，越来越多的研宄表明BMP-9有诱导棕色脂肪形成、调节糖脂代谢的作用。一、BMP-9生物学特征BMP-9主要由肝脏非实质细胞合成分泌，以自分泌或旁分泌的方式作用于肝网状内皮系统［5】。BMP-9合成时是一个由429

4、个氨基酸构成的大前体蛋白，通过蛋白水解酶作用，羧基末端从前体蛋白上释放出来，形成具奋生物活性的成熟短二聚体［6】。BMPs通过与跨细胞膜的丝氨酸/苏氨酸受体结合发挥作用。这些受体一共分为两大类，I类受体(ALK1,ALK2,ALK3,ALK6),II类受体(BMPRILACRIIA,ACRIIB),在内皮细胞中，BMP-9与ALK1、内皮因子共受体高亲和力结合，在肝实质细胞等没有ALK1的细胞中，BMP-9主要通过与ACRII,ALK2结合发挥作用P】。BMP-9主要是通过Smad通路调节基因的

5、转录与表达。BMP-9与细胞膜受体结合诱导细胞膜受体复合物的形成。被激活的受体与Smadl/5/8相互作用，并使其磷酸化，激活后的Smad可以上调内皮因子的RNA并调控内皮细胞目标蛋白的表达［7］。除了Smad信号通路，BMP-9也与MAPK信号通路结合发挥作用。二、BMP-9与血脂、脂肪关系Mario等人给正常及高脂饮食小鼠注射MB109,MB109是BMP-9衍生来源的重组体，发现正常饮食小鼠体重无变化，但抑制了高脂饮食小鼠的体重增加。脂肪组织的组织学分析显示，与对照组相比，注射MB109小

6、鼠的单个脂肪细胞体积明显减小。同吋注射MB109并没奋改变小鼠食物消耗及日常行为活动。PCR分析显示，高脂喂养MB109组小鼠皮下白色脂肪组织中解偶联蛋白明显高于安慰剂对照组。该实验得出BMP-9减少高脂饮食小鼠白色脂组织量，通过抵消脂肪量来抑制肥胖，还可以优先棕色化皮下白色脂肪组织。同吋发现，MB109可增强人类脂肪组织来源的干细胞向棕色脂肪细胞转化，因此设想：MB109可能通过调节棕色脂肪形成基因的表达。此外，全身给予MB109能增强脂肪酸合酶在肥胖小鼠肝脏中的表达，这可能奋助于降低肥胖相关

7、性血糖水平的增高。该研宄证明了BMP-9在棕色脂肪组织形成中的作用，识别了BMP-9抑制高脂饮食诱导肥胖病理生理学的潜在机制［2］。Sooho等人通过给高脂饮食小鼠注射MB109表明使用MB109可以诱导FGF21基因的表达，减轻高脂饮食造成的肥胖病理变化［8】。FGF21被报道可以增强解偶联蛋白1UCP1的表达II可以抵抗高脂饮食导致体重增加［9］。此外，周期性注射MB109可以减少肝脏脂滴数量以及血胆固醇水平。这些结果暗示MB109是治疗肥胖相关非洒精性脂肪肝的有效性［8】。三、BMP-9与

8、糖代谢Sooho等人通过小鼠实验表明给高脂饮食小鼠周期性皮下注射MB109可以明显降低空腹血糖，并测得注射MB109组较对照组脂肪酸合酶表达水平明显升高，推测MB109通过促进脂肪酸合酶的表达增强葡萄糖转化为脂肪从而降低血糖。同吋测得高脂饮食并使用皮下注射MB109组小鼠的CD137、UCP1表达水平明显升高，己有研究报道CD137、UCP1可以改善糖耐量，故Sooho等人也推测给高脂饮食小鼠注射MB109通过增强CD137、UCP1表达来改善胰岛素抵抗降低血糖［8］。Mario等人通过给糖尿病