fgf4信号通路在早期胚胎发育过程中的作用

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1、Fgf4信号通路在早期胚胎发育过程中的作用邹敏江一平（福建医科大学基础医学院350004）【中图分类号】R715.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）15-0017-02囊胚.的形成，内细胞团¬（innercellmassJCM）及滋养外胚层（Trophectoderm,TE）的形成是胚胎的第一次分化事件，而第一次的细胞命运决定则是大约在32-细胞阶段才确定的。在囊胚形成的过程中参与细胞命运决定的可能转录因子有Fgf4（成纤维细胞生松因了•4，FibroblastGrowthFactor4）、Fgfr2（FibroblastGrowthFactorrecep

2、tor2,成纤维细胞生长因子受体2）、Cdx2（caudalhomeoboxTranscriptionFactor2,尾型同源盒转录因子2）、Tead4（TEA域家族成员4,TEAdomainfamilymember4）、Sox2（SRYsex-determiningregion丫box2）、Oct4（Octamer-4,OCT3/Pou5fl）等。木文主要综述FGF4信号通路有关的一系列因子在这一过程中的作用的研究进展。MurohashiM等人提出在早期胚胎FGF4信号通路中各因子相继产生作用，它们之间的可能的关系为FGF4-FGFR2-FRS2a（FGFR2的底物）-ERK（促分裂原激

3、活的蛋白激酶）-Cdx2,而Fgf4的表达受到Sox2/Oct4的协调调控表达,因此可以改为Sox2/Oct4-FGF4-FGFR2-FRS2a-ERK-Cdx2.1Oct4（Octamer-4,OCT3/Pou5fl）Oct4是一个POU结构域转录因子，在囊胚，于内细胞团中强烈表达，为内细胞团的标志基因。Oct4突变的胚胎能够形成完整的滋养层上皮，并且具有诱导子宫蛻膜化的功能，即滋养层分化的启动及功能在Oct4缺失的胚胎的损伤较小。体外培养野生型、Oct4突变杂合子、Oct4突变纯合子囊胚发现所有的胚胎均能形成滋养层巨细胞似是仅仅野生型、杂合子囊胚能形成内细胞源性细胞，Oct4突变的纯合

4、子却不能形成内细胞源性细胞而仅仅能形成滋养层巨细胞。由此说明Oct4是内细胞团形成所必须。同时Oct4也充当了阻止胚胎干细胞分化的“门卫”的角色，人为的抑制Oct4的活性，胚胎干细胞将向滋养外胚层细胞分化。1Cdx2(caudalhomeoboxTranscriptionFactor2,尾型同源盒转录因子2)对于小鼠来说，Cdx2和Oct4是一对相反的基因，Cdx2的表达必将会抑制Oct4的表达。然而对于其他物种这种关系却未必成立，本文综述的这些因子的作用若非另外说明均为针对小鼠的研宄所得出。Cdx2在3.5dpc的胚在滋养外胚层中表达，而在内细胞中不表达。分析Cdx2(-/-)胚发现最初

5、的极化的上皮样改变的启动是完整的，只是不能在晚期囊胚阶段保持。滋养外胚层的艽他标志基因Eomes、Fgfr2仍然表达，但是Eomes的表达水平显著降低。Oct4和Nanog在Cdx2(-/-)囊胚的所有细胞中表达，正常情况下囊胚中这两个因子仅在内细胞团中表达。因此可以说Cdx2不仅是滋养外胚层维持所必须的，也是滋养层细胞中抑制Oct4细胞所必须的。2Eomes(Eomesodermin)Eomes是一个T盒基因编码一个转录因子家族，该家族基因均脊一个进化的保守DNA序列。在胚胎的发育过程中第一次的表达是在滋养层细胞中检测到。无法产出突变纯合子，形态学分析6.0到7.5dpcEomes突变的

6、纯合子胚胎，胚胎被阻滞在植入后不久，可能是由于滋养层细胞的缺陷引起的。Eomes缺失后Cdx2、Fgfr2仍然表达，但是Cdx2(-/-)胚Eomes的表达显著减少。因此Eomes基因是Cdx2的潜在靶基因。3Tead4(TEA域家族成员4，TEAdomainfamilymember4)Tead4的表达在2-细胞阶段开始，在8-细胞到致密胚阶段达到高峰，在囊胚阶段下降。Tead4缺陷的胚胎会发育通过8-细胞及致密胚阶段而不能形成囊胚腔。在囊胚，Tead4普遍表达，Tead4(-/-)无法发育为囊胚。在Tead4(-/-)胚Cdx2在致密胚阶段检测到有微弱的表达，但是在之后的阶段却没有表达，

7、Fgfr2仍然表达，Oct4、Nanog在所冇的卵裂球均表达。因此Tead4是早期滋养外胚层发育特异性需要的转录因子，也是Cdx2表达所需的，可能为Cdx2的上游基因。4Sox2(SRY—sex-determiningregionYbox2)Sox2基因在胚胎发生的整个阶段表达，编码一类HMG(highmobilitygroup)盒蛋白，这些蛋白作为转录因子和染色质的结构组分而对细胞的命运进行调节。Sox2最重要的作用通