炎症生物标记物在儿童感染性疾病

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1、炎症生物标记物在儿童感染性疾病诊断中的应用南宁市妇幼保健院邱宝强感染是5岁以下儿童死亡的最重要原因，其早期诊断和治疗非常重要。细菌培养尤其是无菌标本的培养是最重要的诊断依据，但细菌培养耗时长，并可能因样本量、血液中病原体的间歇性出现、感染早期循环中病原体量少、抗生素的应用等原因造成培养假阴性。临床上常应用外周血白细胞计数和分类以及许多生物活性分子可作为诊断微生物感染的生物标记物，包括急性期蛋白（CRP、PCT）、病原微生物本身及产物（内毒素）、细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10）、可溶性受体[sC

2、D14、可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）]等。高灵敏度和阴性预测值（接近100%）、较高特异性和阳性预测值（>85%）的生物学标记物方能较好地达到诊断疾病的目的。遗憾的是，这些指标中被临床认可和广泛使用的很少，目前认为最有临床价值的是仍然是CRP和PCT，已广泛在临床上应用，在诊断脓毒症等感染性疾病中具有重要意义。C-反应蛋白（C-reactiveproteinCRP）是一项可反映急性期炎症的非特异性指标，目前应用最为广泛。于1930年首次发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白

3、，多由白细胞介素-6（IL-6）等炎性分子刺激肝脏细胞合成，CRP在健康人血清中含量很低，一般小于10mg/L，在炎症、组织损伤、局部缺血、恶性肿瘤等多种病症时血中浓度均会增高，并且随着病情的好转与组织结构和功能的恢复，血中CRP浓度逐渐下降至正常。CRP水平在炎症发生4-6h内迅速升高，升高幅度与感染程度可呈正相关，感染消除后其含量急骤下降，1周内可恢复至正常，半衰期为4-6h。其他非感染性疾病如自身免疫病、创伤、大手术后、恶性肿瘤等亦可导致CRP水平明显升高，而病毒感染时升高不明显。但由于缺乏特异性，尚不能将C

4、RP的变化作为唯一使用或终止使用抗生素的依据。以50mg/L为界，CRP诊断脓毒症的敏感性为99%，特异性为75%；CRP在细菌性社区获得性肺炎患者的平均浓度大约是病毒感染者的2倍，是健康人的60倍；而以96mg/L为界，CPR诊断呼吸机相关性肺炎的敏感性为87.5%，特异性为86.1%。有研究显示，各种病原体（包括肺炎链球菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、贝纳柯斯体、病毒、军团菌）引起的CAP中，肺炎链球菌肺炎及军团菌肺炎患者血清中的CRP浓度显著增高。Póvoa等作了呼吸机相关性肺炎方面的研究，发现在ICU患者中CR

5、P水平高于96mg/L可作为诊断呼吸机相关性肺炎的确切指标（敏感性87%，特异性88%），并且发现CRP越高则预后越差。病例回顾：降钙素原（ProcalcitoninPCT）降钙素原是一种由116个氨基酸组成的糖蛋白，为降钙素（calcitonin,CT）的前体。除生理情况下甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的合成分泌外，PCT存在异位分泌现象。中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等在炎症介质刺激后可释放PCT。目前认为PCT是一种继发介质，对感染的炎症反应具有放大效应，本身并不启动炎症反应。内毒素(LPS)和各种败血症相关因子

6、（IL-2、IL-2、IL-6和TNF-α）对PCTmRNA表达呈正刺激效应。PCT在接触感染的2-4h内开始释放，6-8h达高峰，升高至少持续24h，当应用正确的抗生素48h后开始清除，半衰期为20-24h。这一特点使其成为既能诊断细菌感染又能指导抗生素应用的生物标记物。血浆PCT浓度在健康成人、慢性炎症反应和自身免疫性疾病、病毒感染或轻微至中度局部细胞感染者均低于0.5ng/mL。在严重细菌、真菌或寄生虫感染时，血清PCT水平明显升高；病毒感染和非感染性SIRS时，PCT正常或轻度升高。故PCT可以区分细菌感染

7、和病毒感染或其他应激状态。一项meta分析显示，与健康对照组相比，PCT在诊断儿童细菌性感染（包括肺炎、中耳炎、脓毒症、脓毒性休克、肺炎、支气管炎、化脓性脑膜炎、细菌性肠炎等）中的价值均优于CRP：两者的灵敏度分别为88%、75%，特异性分别为81%、67%。在鉴别细菌性感染与病毒性感染上，PCT的灵敏度优于CRP（分别为92%、86%），而两者的特异性差不多（分别为73%、70%）。在鉴别CAP上，PCT较CRP更为实用。Hedlund等[14]设计了一项以CAP住院患者为对象的研究。他们发现以0.5ng/mL为

8、界限值，PCT可用于鉴别典型的细菌性肺炎和非典型肺炎，而CRP则无法鉴别这二者。血浆PCT升高不受机体免疫抑制状态的影响。严重细菌感染可脓毒症时，即使患者处于免疫抑制状态或尚无明显临床表现，血浆PCT可见显著升高，其升高程度与感染严重程度呈正相关，在脓毒症休克时最高，是早期MODS的预测指标。PCT水平与严重感染患者的病死率有关，在22例社区获得性肺炎导致的