聚乙二醇化干扰素α

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1、聚乙二醇化干扰素α【关键词】聚乙二醇化干扰素；病毒性肝炎α-干扰素在临床上已经广泛应用,是治疗慢性病毒性肝炎的基本药物，但是它的治疗效果受限于蛋白质特性,包括蛋白质的稳定性差、半衰期短及其免疫原性。α-干扰素皮下注射后的血浆半衰期仅为4～8h，用药后24h，血中即测不到其浓度，所以按每周3次的通常用法，在治疗期间有很长的时间达不到其生物效应浓度［1］。应用α-干扰素单一疗法的治疗终末病毒应答率只有30%左右，持续病毒应答率仅约10%，增加干扰素剂量或给药次数，持续病毒应答率并未见显著提高，且不良反应的发生

2、率和治疗费用增加，患者对治疗的依从性降低［2］。为克服普通干扰素的这些缺点，人们把干扰素用聚乙二醇修饰，极大地延长了其血浆半衰期（和普通干扰素比较，约延长10倍［3］），可以每周1次注射，有可能增加患者的依从性，并提高疗效。目前,在我国现已批准上市的聚乙二醇化干扰素药物有:罗氏公司的聚乙二醇化干扰素α-2a（PEGIFNα-2a）注射液和先灵葆雅公司的聚乙二醇化干扰素α－2b注射剂两种。前者商品名为派罗欣,由罗氏公司生产,2003年1月24日经中国食品药品监督管理局批准进口,正式成为我国第一个长效干扰素。

3、后者商品名为佩乐能,由先灵葆雅公司进口,2004年5月19日经中国食品药品监督管理局批准进口［4］。现就聚乙二醇化干扰素α-2a在病毒性肝炎治疗中的应用作一综述。1聚乙二醇化干扰素的药代动力学特征聚乙二醇干扰素（pegylatedinterferon）即将α-干扰素与聚乙二醇分子连接起来。聚乙二醇的分子量可有不同大小。分子形状可以是线性的，也可以是分支的。当干扰素分子聚乙二醇化以后，聚乙二醇分子就在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解。另外，体外研究证实，α-干扰素结合的聚乙

4、二醇分子越多，分子量越大，其理化性质越稳定，半衰期越长，但α-干扰素的生物学活性丧失越多。理想的可应用于临床的聚乙二醇干扰素应当是两者的平衡，即在保持干扰素原有的生物活性的基础上，尽量加大聚乙二醇的分子量，延长其半衰期［5］。应用普通干扰素治疗病毒性肝炎,至少需要注射3次/周,常引起血药浓度的较大波动,形成血药浓度的峰、谷值,从而导致药品不良反应增加和病毒水平反跳。聚乙二醇（PEG）是一种安全、无活性、无毒的聚合物，通过聚乙二醇化,将PEG与生物活性蛋白质药物结合,可改善后者的药理学特性,如可减少肾脏与细

5、胞清除,延长药物的半衰期,保护蛋白质药物不被水解,降低其毒性及免疫原性等。将大分子量分支状聚乙二醇多聚物（40kD）与α-2a干扰素结合,制成聚乙二醇化干扰素α-2a（派罗欣）,给药后血药浓度可长时间保持稳定,从而使治疗间期延长为1次/周，故又称之为长效干扰素［6］。动物实验显示,静脉注射聚乙二醇化干扰素α-2a后,在血液中高度聚积,并主要被运输到肝脏,少量分布至肾脏、骨髓和脾脏,即肝脏血药浓度较高,由于肝脏是感染的主要部位,因此其抗病毒活性较高，而普通干扰素和小分子量的线性聚乙二醇化干扰素,最初分布于全

6、身,因此分布容积较大,然后聚集在肾脏并被代谢。聚乙二醇化干扰素α-2a主要通过非特异性蛋白酶在肝脏中代谢,同时也可在血液和其他器官中代谢,其代谢产物通过肾脏从尿液中排出,或从胆道随粪便排泄;而普通干扰素主要由肾脏代谢，聚乙二醇化干扰素α-2a分子量大且具有分支结构,因此肾脏清除减少,延长了其在肝脏中的聚集时间，提示其针对肝脏的抗病毒作用更为有效,其消除相半衰期为77h（70～90h）［7］。2临床应用2.1聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎2.1.1聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg（+）慢性乙

7、肝GrahamCooksley［8］等研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗HBeAg阳性方面疗效优于普通干扰素（Roferon）。194名HBeAg阳性的患者被随机分在RoferonA组（4.5MU，每周二次，n=51）和聚乙二醇化干扰素组（90μg，每周一次，n=49,180μg，每周一次，n=46或270μg，每周一次，n=48）,治疗24周,治疗结束随访24周。治疗结束时,各组HBeAg的血清转换率分别为25%、37%、35%和27%;随访结束时,各组有效应答率（HBeAg阴转,HBVDNA<5×

8、105copies/ml,ALT复常）分别为12%、26%、28%和19%。研究表明:聚乙二醇化干扰素治疗慢性乙肝时,在HBeAg血清转换、HBVDNA的抑制和ALT复常方面均优于普通干扰素。该研究还显示,180μg剂量组疗效好于270μg剂量,说明提高剂量并不能相应提高疗效,相反可能带来更多的不良反应,因此180μg剂量为治疗慢性乙肝常用的剂量。Lau等［9］研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗HBeAg阳性患者疗效优于拉米夫定