钙信号与肿瘤

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1、钙信号与肿瘤关键字:钙信号与肿瘤摘　　要:钙离子通道功能对细胞的功能非常重要，包括肿瘤及其转移。细胞外大部分分子激发信号转导是通过细胞表面受体传递信息，而不穿过细胞膜脂质双分子层，通过这些受体优化和放大信号传递。受体-配体相互作用可刺激或调节细胞内第二信使或第三信使的产生。下游信使又继续激发受体依赖细胞的效应器反应。通过细胞表面受体介导跨膜信号转导基本有三类[1,2]：G蛋白偶连受体介导，蛋白质的磷酸化、去磷酸化，离子通道介导。1．钙离子通道功能对细胞的功能非常重要，包括肿瘤及其转移有许多信号转导通路可直接激活钙通道或作为钙通道的效应因子

2、。钙离子的动员可直接通过G蛋白活化钙通道，通过受体介导钙通道活化，或通过第二信使诱导细胞内钙释放或外钙内流而作为下游信息传递分子。Ca2+从细胞内钙库释放可由部分G蛋白通路活化的效应酶类诱导。磷脂酰肌醇转导通路是一个例子[3]。此通路的效应器为磷脂酶C-b（PLC-b），活化PLC-b水解质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2），产生三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯。IP3导致细胞内钙库释放，IP3磷酸化为IP4，诱导细胞外钙内流。钙信号活化产生细胞内一些活动包括细胞骨架、蛋白质产生、磷酸化和去磷酸化以及细胞的增殖。甘油二酯是PKC的激动剂，P

3、KC可刺激钙动员。对比G蛋白、酪氨酸激酶和钙通道介导信号通路，表明钙离子在三种信号转导通路中是非常重要的一个共同点，Ca2+对于第二信使或第三信使的产生也是必需的。或者其本身即是直接的信号。肿瘤细胞可能依赖于数个不同的第二信使和信号转导通路参与其生长、侵袭转移过程。1.1G蛋白偶联的肿瘤侵袭与转移肿瘤转移过程包括四个不同的过程：血管生成、粘附、蛋白酶水解、转移。实验显示一些正常细胞系的运动和粘附特性是通过G蛋白敏感通路进行的，提示这一细胞信号通路可能参与了肿瘤的侵袭和转移过程。肿瘤细胞运动因子AMF通过百日咳毒素敏感的肌醇磷脂水解发挥作用

4、，能够增强某些肿瘤细胞的运动能力[4,5]。这一百日咳毒素敏感的运动是和G蛋白偶连受体信号相关的。细胞外基质成分如LN、FN、collagentypeⅣ、血栓粘合素(thrombospondin)等都可以刺激肿瘤细胞转移。体外实验细胞外基质诱导的转移行为和潜能与特定的Ga亚单位相关。Ⅳ型胶原可刺激肿瘤细胞转移，细胞内Ca2+有明显升高。当细胞外Ca2+去除，细胞内Ca2+维持不变，表明细胞内Ca2+是细胞内钙库释放所致。而这一钙信号不被百日咳毒素抑制，表明有两种独立的信号机制参与Ⅳ型胶原的刺激作用，即Ca2+动员和G蛋白活化。Ca2+也可

5、以通过调节肌动蛋白(actin)的组装调节运动[6]。细胞内Ca2+升高，胶溶蛋白(gelsolin)蛋白结合于actin微丝，导致结构的改变。Actin结合蛋白增殖素(profilin)和gelsolin通过肌醇磷脂通路与Ca2+和磷脂酰肌醇二磷酸相互作用。膜磷脂、Ca2+、细胞骨架三者之间的联系进一步表明Ca2+介导的信号转导在肿瘤细胞的侵袭和转移中的重要性。1.2磷酸化跨膜信号转导通路与肿瘤侵袭转移许多生长因子信号转导通路都是通过酪氨酸激酶介导受体磷酸化参与了肿瘤的转移过程。许多癌基因类生长因子刺激酪氨酸磷酸化，磷脂酶C-g是一个关

6、键的底物[7]。其磷酸化导致PIP2水解为IP3，动员细胞内Ca2+，提供了受体磷酸化和Ca2+之间的联系。受体磷酸化通过磷酸化和活化磷脂酶C-g以及随后的肌醇磷酯水解引起细胞内Ca2+升高，同时还有可能引起非电压门钙通道产生的Ca2+内流。这进一步提示了Ca2+、跨膜磷酸化和肿瘤之间的联系。2．细胞内Ca2+信号[8]2.1Ca2+作为细胞内信号的概念对于大多数真核细胞来说，存在跨质膜的Ca2+电化学梯度，跨膜电位为70~90mV。细胞内带负电，而细胞质中Ca2+浓度远低于细胞外，不到万分之一。细胞内的细胞器如内质网、以及一些分泌颗粒中

7、含Ca2+比细胞质中也要高一千到一万倍。这种Ca2+电化学梯度就提供了一种机制，使得细胞内Ca2+浓度变化迅速，从而使细胞的一些生理过程反应性增强，因此细胞内Ca2+浓度变化也是细胞内一种信号机制。2.2细胞内Ca2+浓度的测量和运动较早期对Ca2+的测量是以总的Ca2+浓度反应细胞内Ca2+水平。通常应用一些间接的方法，如骨骼肌的收缩和舒张、分泌细胞的分泌活动、Ca2+依赖的酶活性、糖原的磷酸化酶、K+流或K+电流反映Ca2+活化K+通道。另外还可用放射性Ca2+[45Ca2+]，间接反映Ca2+浓度和Ca2+运动。自上个世纪八十年代以

8、来，出现了许多直接检测细胞内Ca2+浓度和Ca2+运动的方法。荧光Ca2+指示剂的应用很容易用于大多数脊椎动物细胞内Ca2+信号研究[9]。这些指示剂大都是Ca2+螯合剂BAPTA的衍生物，包