载脂蛋白e基因多态性与神经系统疾病关系的研究进展

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1、载脂蛋白E基因多态性与神经系统疾病关系的研究进展【】载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)是人体血浆中广泛存在重要载脂蛋白之一，具有与脂质和受体结合的功能，在脂质代谢、维持胆固醇平衡中起到关键作用，同时也参与神经系统的正常发育生长过程及其损伤后修复。近年来相关研究发现，ApoE基因多态性可能与Alzheimer病、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、多发性硬化、帕金森病、精神分裂症、脊髓损伤有着密切的关联性。本文将对近年来国内外专家学者对ApoE基因多态性与神经系统疾病关系的研究进展作一简要综述，阐述ApoE基因多态性的作用，对这些疾病的诊断与

2、治疗有重要的意义。　　【关键词】载脂蛋白E；基因多态性；Alzheimer病；脑卒中；多发性硬化；帕金森病；精神分裂症；脊髓损伤　　　　载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)是一种多态性蛋白，含精氨酸较多，并且也是一种糖蛋白[1]。首先由Shore等人从正常人的极低密度脂蛋白(veryloicron,CM)及CM残基和某些高密度脂蛋白亚型中，是低密度脂蛋白(loann等于1975年首先观察到ApoE的多态性，并且利用等电聚焦电泳和SDS-PAGE可以确认ApoE的多态性[4]，其后又被直接检测的cDNA序列所证实。ApoE有三种构体（i

3、soform）ε2、ε3和ε4。有的人只含有一种主要异构体，即为纯合子；另一些人可含两种主要异构体，即为杂合子。1981年Zannis根据ApoE表型提出ApoE基因模型，认为ApoE的合成是由位于一个基因位点上的三个等位基因所控制，即ε2、ε3和ε4，每一个等位基因对应于一个主要异构体产生三种纯合子（ε2/2，ε3/3，ε4/4）和三种杂合子（ε2/3，ε2/4，ε3/4）共六种常见表型，另外还有极少见的异构体。由此可见，人群中一般可有六种不同的表型（phenotype）。通常认为，次要异构体是由主要异构体翻译后，经唾液酸糖化修饰后转变而来。其中，A

4、poE3/3型又称野生型。ApoE的氨基酸序列的112位和158位两种氨基酸残基即精氨酸（Arg）和半胱氨酸（Cys）的交换决定了异构体的种类。ApoEε4在这两个位置上都是Arg；ApoEε2都是Cys；112位为Cys和158位是Arg者为ApoEε3异构体，在人群中，基因频率分布最高的是ApoEε3，ApoEε3/3表型分布约为70%[5]。　　2ApoE基因多态性与神经系统疾病的关系　　2.1ApoE基因多态性与Alzheimer病　　Alzheimer病（Alzheimer’sdisease,AD）在中枢神经系统(centralnervous

5、system,S)的病理学主要特征为尸检可见患者脑组织内出现细胞外的ADβ-淀粉样蛋白(-βamyloid,Aβ)老年斑及细胞内的神经原纤维缠结(neuro-fibrillarytangles,NFT)形成。并且患者大脑皮质Aβ老年斑和NFT的形成是诊断AD的金标准[6]。ApoEε4等位基因于10余年前已被众多研究确立为AD的危险因素[7]，且有研究表明，ApoE基因频率和表现型具有种族和地域的差异性。携带ApoEε4等位基因患者AD的危险性增加却发病趋于年轻化，纯合子和杂合子不存在明显差异性，AD存在的危险性都将有所增加[8]。从而认为ApoEε4

6、等位基因可能是AD的危险因素，同时研究证实在基因型方面AD患者所携带的ε4等位基因的主要形式为ε3／4杂合子型，而不是ε4／4纯合子型。有关研究表明，亚洲的AD患者ApoEε4等位基因出现的频率较多数欧洲和北美人低。且ApoEε4是散发性AD和晚发家族性AD的主要危险因子，所以ApoE基因测试可以作为AD的辅助诊断，对于无症状的晚发型AD人群评估其发生率尤为适用[9]。　　2.2ApoE基因多态性与缺血性脑卒中　　普遍研究认为，脑动脉粥样硬化是缺血性脑卒中（ischemicstroke）的病理基础。随着ApoE在动脉粥样硬化中的作用逐渐被认识，近年来国

7、内外学者对ApoE及其基因多态性与缺血性脑卒中的关系做了大量的相关研究。诸多研究表明ApoE基因多态性与缺血性脑卒中的发生密切相关，Jin等[10]实验结果表明，缺血性脑卒中组和正常对照组ApoE基因型以ε3/3为多，缺血性脑卒中组ε3/4基因型、ε4等位基因频率均明显高于正常对照组，提示ε4可能是缺血性脑卒中遗传易感因子，但也有研究[11-13]认为ApoE基因中ε4等位基因与缺血性脑卒中无明显关系，这些研究表明，ApoE基因多态性可能与地域种族差异具有相关性。一般多支持ApoE基因为缺血性卒中的危险因素。　　2.3ApoE基因多态性与出血性脑卒中　

8、　国内外对ApoE基因与出血性脑卒中（hemorrhagicstroke）相关性研究的结果存在