医学中国帕金森病指南课件

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中国帕金森病治疗指南（第二版）中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 主要内容帕金森病及中国指南的发展历史背景PD的治疗原则帕金森病的药物治疗有哪些常用药物，如何使用？帕金森病的早期、中期、晚期治疗临床常见问题分析 主要内容中国指南的历史背景中国指南与EFNS指南的差异（疾病分期）PD的治疗原则帕金森病的药物治疗有哪些常用药物，如何使用？帕金森病的早期、中期、晚期治疗临床常见问题分析 帕金森病及中国指南历史金元时代著名医学家张从正（公元1156－1228年）所著的《儒门亲事》中报道一例帕金森病患者。1817年JamesParkinson报道6例并命名为“shakingpalsy”-震颤麻痹，距今已经192年1998年中华医学会神经病学分会提出原发性帕金森病治疗建议帕金森病及运动障碍学组在2006年制定了首部中国帕金森病治疗指南帕金森病及运动障碍学组于2009年完成修改与补充，《中国帕金森病治疗指南（第二版）》发表在2009年5月的《中华神经科杂志》 主要内容中国指南的历史背景中国指南与EFNS指南的差异（疾病分期）PD的治疗原则帕金森病的药物治疗有哪些常用药物，如何使用？帕金森病的早期、中期、晚期治疗临床常见问题分析 帕金森病的分期（中国PD指南）0期＝无症状1期＝单侧受累1.5期＝单侧＋躯干受累2期＝双侧受累，无平衡障碍2.5期＝轻微双侧受累，后拉试验可恢复3期＝轻～中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活4期＝严重残疾，仍可独自行走或站立5期＝无帮助时只能坐轮椅或卧床早期中期晚期Hoehn和Yahr分期-平均病程1期：3年2期：6年3期：7年4期：9年5期：14年 主要内容帕金森病及中国指南的发展历史背景中国指南与EFNS指南的差异（疾病分期）PD的治疗原则帕金森病的药物治疗有哪些常用药物，如何使用？帕金森病的早期、中期、晚期治疗临床常见问题分析 治疗原则——综合治疗综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗及护理主要手段补充手段无论药物或手术都只能改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈。 深部电刺激（DBS）手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。对震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著。但对躯体性中轴症状，如：姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。对患者要求：手术前患者对左旋多巴的反应、年龄、病程费用较高：手术20万，电池5万/7年风险性：手术靶点苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)、丘脑底核(STN) 治疗原则——用药原则用药原则:目标：有效改善症状，提高生活质量坚持剂量滴定，最小剂量、最佳效果个体化用药：（考虑患者的年龄、就业情况、经济能力等）尽量减少药物的副作用和并发症撤药原则：缓慢撤退，逐步减量至停药（尤其是左旋多巴，快速撤药会导致帕金森病撤药恶性综合症） 主要内容帕金森病及中国指南的发展历史背景中国指南与EFNS指南的差异（疾病分期）PD的治疗原则帕金森病的药物治疗有哪些常用药物，如何使用？帕金森病的早期、中期、晚期治疗临床常见问题分析 药物治疗策略多巴胺神经元死亡多巴胺递质的减少多巴胺受体刺激的减少神经保护等外源性补充内源性增多外源性受体激动剂 可能的神经保护药物多巴胺受体激动剂－如普拉克索单胺氧化酶B型抑制剂－司来吉兰和雷沙吉兰大剂量辅酶Q10 帕金森病治疗的常用药物药物/分类名称作用机制左旋多巴美多巴；息宁转化为多巴胺多巴胺受体激动剂溴隐亭；协良行；泰舒达；克瑞帕；普拉克索（森福罗）；罗匹尼罗结合并激动多巴胺受体儿茶氧位甲基转移酶抑制剂（COMT-I）恩他卡朋（Comtan®珂丹）通过阻断左旋多巴的降解而提高多巴胺浓度单胺氧化酶抑制剂（MAO-I）司来吉兰阻止多巴胺的降解金刚烷胺金刚烷胺促进多巴胺释放；阻断乙酰胆碱抗胆碱能安坦阻断乙酰胆碱的作用 抗胆碱能药主要有苯海索用法：1-2mg，3次/天主要适用于：有震颤的患者，无震颤的患者一般不用禁忌症：尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 金刚烷胺金刚烷胺用法：50-100mg，2-3次/天，末次应在下午4时前服用。主要适用于：对少动、强直、震颤均有效改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。禁忌症：肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。 复方多巴胺制剂——美多巴；息宁美多巴：左旋多巴和苄丝肼息宁：左旋多巴和卡比多巴的控释片初始剂量：62.5--125mg,2-3次/天，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用时的适宜剂量维持治疗，餐前1小时或餐后1.5小时服药。禁忌症：消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用缺点：3-5年蜜月期后易出现运动并发症对精神状态改变、步态障碍、姿位不稳等疗效不佳 长期应用左旋多巴后出现的运动并发症并发症描述异动症异常的、自发运动，如：颤搐、点头、急跳等，被认为与纹状体多巴胺过多有关运动波动开-关现象疾病症状无法得到平稳地控制，患者运动功能波动明显：“开”时，左旋多巴能良好控制帕金森病症状“关”时，帕金森病症状很难控制，患者可能出现“冻结”、异常不自主运动、异动等。剂末现象一定剂量的左旋多巴疗效维持时间缩短：服用一定剂量的左旋多巴，患者无法得到4个小时的良好控制，通常有效期仅为3小时或更短。 多巴胺受体激动剂目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病和初期。因为这类长半衰期制剂能够避免对纹状体突触后膜产生脉冲样刺激，从而减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。非麦角类受体激动剂：普拉克索，罗匹尼罗，吡贝地尔，罗替戈汀，阿朴吗啡麦角类受体激动剂：溴隐亭，培高利特，二氢麦角隐亭，卡麦角林，麦角乙脲 普拉克索是选择性多巴胺D2/D3受体激动剂与PD伴发的抑郁高度相关受　体罗匹尼罗普拉克索培高利特溴隐亭多巴胺D1无无中低拮抗多巴胺D2中度中度高度中低多巴胺D3中度高度中度中低肾上腺素α1无无低度高度肾上腺素α2无低度高度高度肾上腺素β无无无无5-HT1和5-HT2无无中度中度 多巴胺受体激动剂药代动力学参数比较罗匹尼罗普拉克索α－二氢麦角隐亭培高利特溴隐亭绝对生物利用度(%)>55>902<207tmax(h)1.51-31.61-31.4t1/2(h)5-78-121215-40(30)5-8血浆蛋白结合率(%)10-4015559090-96代谢主要在肝脏内被细胞色素P450酶CYP1A2代谢肝脏代谢有限，和CYP450没有相互作用主要参与肝脏代谢主要参与肝脏代谢主要参与肝脏代谢清除主要由尿排出主要以原形从肾脏排泄主要经肝脏清除主要以代谢产物由尿排出代谢产物约95%经胆汁排出 普拉克索简要处方信息适应症：特发性帕金森病的体征和症状，单独或与左旋多巴联合治疗规格/价格：规格零售价0.25mgX30片RMB2491.0mgX30片RMB667 用法用量：药片用水口服，可伴随食物或不伴随食物服用。每天的剂量平均分三次服用。初次治疗：开始每天服用的剂量是0.375mg，然后每5~7天逐步增加剂量。若患者未出现不可耐受的副作用，剂量应逐步增加以达到可产生最大疗效剂量维持剂量：0.375-4.5mg/天；最大剂量：4.5mg/天森福罗剂量递增表周剂量（mg)每天总剂量（mg）13×0.1250.37523×0.250.7533×0.51.5普拉克索简要处方信息中国指南推荐有效剂量：0.5-0.75mgTid 多巴胺受体激动剂——吡贝地尔缓释片泰舒达（吡贝地尔缓释片）使用剂量：初始剂量50mg，每日1次易产生副反应患者可改为25mg,每日2次，第2周增至50mg，每日2次有效剂量150mg/天，分3次口服最大不超过250mg/天 多巴胺受体激动剂——等效剂量转换1mg普拉克索100mg吡贝地尔10mg溴隐亭60mg二氢麦角隐亭1mg培高利特 儿茶氧位甲基转移酶抑制剂（COMT-I）恩托卡朋用法：每次100-200mg，服用次数与左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴的服用次数。恩托卡朋需与复方左旋多巴同服，单用无效。副作用：腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等 B型单胺氧化酶抑制剂司来吉兰（SelegilineHydrochloride）德国：思吉宁；芬兰：咪哆吡法国狄朗有限公司:舒震宁；南京：金思平用法：2.5-5.0mg,每日2次，应早、中午服用注意事项：勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠，或与维生素E2000IU合用；司来吉兰口腔黏膜崩解剂的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰标准片，用法为：1.25-2.5mg/d，目前国内未上市雷沙吉兰中国未上市用法：1mg，每日1次，早晨服用。单胺氧化酶抑制剂，胃溃疡者慎用，禁与SSRI合用。 主要内容帕金森病及中国指南的发展历史背景中国指南与EFNS指南的差异（疾病分期）PD的治疗原则帕金森病的药物治疗有哪些常用药物，如何使用？帕金森病的早期、中期、晚期治疗临床常见问题分析 早期帕金森病患者的治疗——首选药物＋无智能减退<65岁1.非麦角类DAs2.MAO-B3.金刚烷胺4.复方左旋多巴＋COMT5.复方左旋多巴<65岁>65岁＋有智能减退首选复方左旋多巴加用DAs加用MAO-BCOMT抑制剂目前大多推崇非麦角类DAs为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期。 中期帕金森病患者的治疗症状改善不明显DAsMAO-B金刚烷胺抗胆碱药物添加左旋多巴低剂量复方左旋多巴症状改善不明显增加左旋多巴剂量添加DAs添加MAO-B添加金刚烷胺添加COMT早期用药中期用药 晚期帕金森病患者的治疗晚期临床表现复杂，治疗困难。应该在治疗初期就考虑长远的治疗效果。2006EFNS帕金森病指南：单独应用普拉克索同样可以有效控制早期PD患者的症状，且运动并发症发生率低于左旋多巴（A级证据）2006EFNS帕金森病指南：年轻的帕金森病人更容易发生左旋多巴诱导的运动并发症，起始治疗推荐单独应用多巴胺受体激动剂（良好的临床经验）一方面要力求改善运动症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。运动并发症非运动症状运动症状 运动并发症——剂末现象和开关现象餐前1h或餐后1.5h服药调整蛋白饮食标准片换为控释片总量不变，减少单剂量，增加次数增加总量，单剂量不变，增加次数剂末现象长半衰期DAs（B级证据）如普拉克索、罗匹尼罗COMTMAO-BSTN-DBS复方左旋多巴开关现象口服DAs或微泵持续输DAs微泵持续输注左旋多巴甲酯（乙酯） 异动症（剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍）同时加用DAs或COMT剂峰异动症减少左旋多巴剂量加用金刚烷胺控释片改标准片减少每次左旋多巴剂量 异动症（剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍）双相异动症长半衰期的DAs或COMT微泵持续输注DAs或左旋多巴甲酯（乙酯）腺苷A2A受体拮抗剂控释片改为标准片水溶片(剂初异动症）(剂初和剂末异动症）(异动症、症状波动）临床实验阶段 异动症（剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍）晨起肌张力障碍：睡前服用复方左旋多巴控释片睡前服用长效的多巴胺受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水溶片开期肌张力障碍治疗同剂峰异动症。 姿势步态障碍治疗摔跤的最常见原因，易在转换体位时发生缺乏有效措施治疗。物理方法：主动调整重心、踏步行走、大步走、听口令、听音乐、拍拍子行走、跨越物体行走（真实或假想的物体）可能有益 非运动症状的治疗精神障碍:首先考虑依次逐渐减量或依次停药认知障碍和痴呆石杉碱甲、多奈哌齐、利伐斯明、加兰她敏幻觉和谵妄氯氮平、喹硫平抑郁抗抑郁药物：SSRI、SNRI指南中明确指出：DAs，尤其是普拉克索，既改善运动症状，又改善抑郁易激惹状态劳拉西泮和地西泮DAsMAO-B金刚烷胺抗胆碱能药物左旋多巴 非运动症状的治疗自主神经功能障碍便秘：多喝水，高纤维的食物，停抗胆碱药物，其他：乳果糖，大黄苏打片，番泻叶尿急、尿频、急迫性尿失禁：应用外周抗胆碱药物，奥昔布宁，溴胺丙太林，莨菪碱尿潴留：清洁导尿。前列腺增生引起，可手术治疗。逼尿肌无力：胆碱能药物（可以加重PD症状）体位性低血压：增加盐和水的摄入，睡眠时抬高头位，可以穿弹力裤，不要快速从卧位起来；α-肾上腺素能激动剂米多君 非运动症状的治疗睡眠障碍主要包括失眠(insomnia)、不宁腿综合征(RLS)、周期性肢动症(PLMS)失眠夜间的PD症状左旋多巴控释片DAsCOMT夜间的异动症睡前抗PD药物减量司来吉兰改为早、中服用金刚烷胺改为下午4点前服用服用司来吉兰服用金刚烷胺RLS/PLMS入睡前2小时服用DAs 主要内容帕金森病及中国指南的发展历史背景中国指南与EFNS指南的差异（疾病分期）PD的治疗原则帕金森病的药物治疗有哪些常用药物，如何使用？帕金森病的早期、中期、晚期治疗临床常见问题分析 临床常见问题分析（一）指南中指出“以最小剂量达到满意效果”，森福罗要用到0.5mgTid？（最小剂量原则，可持续原则）1、观念背景：老一辈专家，70-80年代，缺医少药的时代2、医生的真生顾虑：PD晚期运动病发症难以处理，晚期无药可用3、有效剂量≠大剂量说明书，指南，临床实际（0.5-0.75-1.0） 临床常见问题分析（二）森福罗如何改善抑郁？是通过改善PD的运动症状提高生活质量来达到的吗？1、抑郁的分类内源性（神经生物学改变），外源性2、内源性改善：D3受体3、外源性改善：4、EFNS指南PD抑郁治疗建议：（1）最佳抗PD治疗（2）三环类抗抑郁治疗（3）SSRI（4）新型抗抑郁药：瑞波西汀，文拉法辛 谢谢